六个月烟酰胺补充对原发性开角型青光眼黄斑结构和电生理的探索性研究

《Vision》：An Exploratory Study of Six-Month Niacinamide Supplementation on Macular Structure and Electrophysiology in Primary Open-Angle Glaucoma

　　

背景与目的：原发性开角型青光眼（POAG）是导致不可逆失明的主要眼病之一，常无症状直至晚期。尽管降低眼压仍是治疗基石，但针对视网膜神经节细胞代谢的神经保护策略正在积极研究中。烟酰胺（nicotinamide，维生素B₃）是NAD⁺的前体，在临床前模型中显示出神经保护潜力。本探索性研究评估了口服烟酰胺补充对POAG患者的短期功能、结构和电生理影响。材料与方法：在这项干预性研究中，POAG患者每日口服500 mg烟酰胺，持续六个月。在基线和六个月时评估视野（VF）全局和局部灵敏度（平均偏差[MD]、模式标准差[PSD]）、光学相干断层扫描（OCT）衍生的视盘周围视网膜神经纤维层（RNFL）和黄斑神经节细胞复合体（GCC），以及视觉诱发电位（VEP）潜伏期参数（P2 1.4 Hz、P100 1°和P100 15′）。由于部分受试者双眼均被纳入，主要纵向推断基于使用广义估计方程（GEE）和线性混合效应模型（LME）的聚类分析，以校正眼间相关性。采用眼级配对分析进行探索性比较。通过Spearman相关探索各模态间的变化-变化关系。结果：在校正眼间相关性后，MD未检测到统计学显著变化（平均ΔMD +0.43 dB；GEE p = 0.099；LME p = 0.101），PSD保持稳定。RNFL厚度显示小幅下降（?1.26 μm；GEE p = 0.046），而GCC未见显著变化。VEP P100潜伏期保持不变，而P2潜伏期显示小幅增加（+3.9 ms；GEE p = 0.039）。相关分析显示GCC变化与MD变化之间存在中等关联（ρ = 0.44），提示黄斑结构稳定性与全局视野表现之间的一致性。结论：当适当校正眼间相关性后，POAG患者补充六个月烟酰胺与整体功能、结构和电生理稳定性相关，无临床意义的改善或进展证据。这些发现支持短期安全性，并强调了在未来的青光眼神经保护试验中聚类分析方法和以黄斑为中心的生物标志物的重要性。

**论文解读：六个月烟酰胺补充对原发性开角型青光眼黄斑结构和电生理的探索性研究**

**研究背景与问题**
原发性开角型青光眼（POAG）是全球导致不可逆失明的主要眼病之一，其患病率在欧美人群中约为2.60%–2.99%，且超过半数病例在早期未被诊断。目前，降低眼压（IOP）是唯一被证实有效的治疗手段，但许多患者即使在IOP控制良好后仍出现视神经进行性损害。因此，研究者们正积极寻找不依赖降IOP的神经保护策略，以直接维持视网膜神经节细胞（RGCs）的存活并延缓轴突退化。线粒体功能障碍被认为是青光眼轴突变性的关键因素之一。烟酰胺（nicotinamide，维生素B₃）作为NAD⁺的前体，在细胞能量代谢、DNA修复、钙信号传导和基因表达中发挥核心作用。动物实验显示，补充烟酰胺可通过提升视网膜NAD⁺水平保护RGCs免受IOP驱动的变性。然而，人体临床试验证据尚不充分，且已发表的小规模研究结果不一。本研究旨在通过多模态评估（视野、OCT、VEP），探索短期（6个月）口服烟酰胺补充对POAG患者的功能、结构和电生理影响，为未来随机对照试验（RCT）生成假设并估计效应方差。论文发表在《Vision》。

**研究内容与结论**
研究人员开展了一项单臂、开放标签、探索性干预研究，纳入58例POAG患者（111只眼），每日口服烟酰胺500 mg，持续6个月。在基线和6个月时进行视野（VF）测量（MD、PSD）、光学相干断层扫描（OCT）测量（视盘周围RNFL厚度、黄斑GCC厚度）以及视觉诱发电位（VEP）测量（P2 1.4 Hz、P100 1°、P100 15′潜伏期）。主要分析采用广义估计方程（GEE）和线性混合效应模型（LME）校正眼间相关性，探索性分析采用眼级配对检验。结果显示：在校正眼间相关性后，MD变化无统计学意义（平均ΔMD +0.43 dB，GEE p=0.099，LME p=0.101），PSD保持稳定；RNFL厚度显示小幅下降（?1.26 μm，GEE p=0.046），但幅度低于临床意义阈值；GCC厚度无显著变化（p=0.54）；VEP P100潜伏期稳定，P2潜伏期小幅增加（+3.9 ms，GEE p=0.039），但仍在正常变异范围内。变化-变化相关分析显示，ΔGCC与ΔMD呈中等正相关（ρ=0.44），提示黄斑结构稳定性与视野功能改善之间存在一致性。结论：当适当校正眼间相关性后，6个月烟酰胺补充与整体功能、结构和电生理稳定性相关，未检测到临床意义的改善或恶化，支持短期安全性。

**关键技术与方法**
本研究采用前瞻性单臂设计，样本来源于2023年3月至2024年3月罗马尼亚布加勒斯特某私立眼科诊所的连续就诊患者。关键技术包括：1）Humphrey Field Analyzer (HFA II) 进行24-2计算机化视野检查，获取MD和PSD；2）Zeiss Cirrus HD-OCT 5000进行黄斑立方扫描（512×128）和视盘立方扫描（200×200），分别测量平均GCC和RNFL厚度；3）Roland RETI-port/scan 21进行闪光VEP（P2波形）和模式翻转VEP（P100波形，刺激尺寸1°和15′）。所有测量由同一操作者完成，仪器固定。统计分析采用GEE（交换性工作相关矩阵）和LME（以患者ID为随机截距）作为主要推断方法，校正双眼数据的眼间相关性；探索性分析使用Wilcoxon符号秩检验和Spearman相关。样本队列来源：罗马尼亚布加勒斯特私立眼科诊所。

**研究结果**
**3.1 患者特征**：58例患者（111眼）纳入分析，平均年龄66.69±11.72岁，女性占77.6%，平均病程8.16±5.06年。按Bascom Palmer GSS分期，63.96%为1期，18.01%为2期，7.2%为3期，10.81%为4期。平均使用2.31种抗青光眼药物，18.02%的眼曾接受手术。双眼基线特征几乎一致。

**3.2 视野参数差异**：眼级配对分析显示MD有轻微改善（从?7.23±7.57 dB到?6.79±7.79 dB，p=0.002，秩双列效应?0.34），但经GEE和LME校正后，该变化无统计学意义（ΔMD +0.43 dB，p=0.099和0.101）。PSD无显著变化（p=0.63）。

**3.3 OCT参数差异**
**3.3.1 RNFL**：眼级配对分析显示无显著变化（p=0.25），但GEE模型显示RNFL平均减少1.26 μm（p=0.046），该幅度低于临床意义阈值（3–4 μm）。
**3.3.2 GCC**：眼级配对分析显示GCC显著减少（p=0.002，效应0.40），但校正眼间相关性后无统计学意义（p=0.54）。

**3.4 VEP参数差异**
**3.4.1 P2潜伏期**：从125±17.0 ms增至129±19.9 ms，无统计学意义（p=0.10），但GEE模型显示增加3.9 ms（p=0.039）。
**3.4.2 P100潜伏期**：1°刺激显示非显著下降趋势（从126±16.8 ms到124±15.6 ms，p=0.09）；15′刺激无变化（p=0.78）。

**3.5 结构-功能关系**：ΔMD与ΔPSD呈强负相关（ρ=?0.6），与ΔGCC呈中等正相关（ρ=0.44），与ΔRNFL无关（ρ=0.08）。ΔGCC与ΔRNFL呈弱正相关（ρ=0.33）。青光眼分期与ΔP100呈中等负相关（ρ=?0.39），提示早期患者可能对烟酰胺补充更敏感。

**3.6 聚类分析**：GEE和LME模型均确认MD变化无统计学意义，RNFL（?1.26 μm）和P2（+3.9 ms）的变化虽达统计显著性，但幅度微小，不具临床意义。

**总结与讨论**
讨论部分指出，本研究的多模态分析显示，6个月烟酰胺补充与POAG患者的整体稳定性相关，而非明确改善。校正眼间相关性后，MD改善失去显著性，且RNFL和P2的微小变化在正常变异范围内。与既往文献一致，已发表的其他烟酰胺试验（如每日1.5–3 g或联合丙酮酸）也未观察到视野或OCT的显著改善，仅部分研究通过视网膜电图（ERG）检测到电生理获益，提示烟酰胺的神经保护作用可能更体现在细胞代谢层面而非宏观结构。结构-功能相关分析中，GCC与MD的关联性（ρ=0.44）优于RNFL，支持黄斑中心生物标志物在青光眼试验中的价值。此外，分期与P100潜伏期的负相关提示早期患者可能获益更大，为未来试验分层提供了依据。

**研究结论**
当适当校正眼间相关性后，六个月的烟酰胺补充与整体功能、结构和电生理稳定性相关，未检测到临床意义的改善或恶化。视野无临床意义进展，OCT指标除RNFL小幅波动外基本不变，VEP反应总体稳定。本研究强调需要更大样本、随机、安慰剂对照的试验来确定烟酰胺的神经保护效能。