综述：从特征到发现：深度学习在黑色素瘤亚型预测中的应用

《Dermatopathology》：Translating Features to Findings: Deep Learning for Melanoma Subtype Prediction

　　

黑色素瘤亚型预测在组织病理学诊断中发挥着至关重要的作用，可为预后提供信息，并在某些情况下指导靶向治疗。然而，传统的组织学分类受到评分者间可靠性、形态学重叠以及罕见亚型代表性不足的限制。深度学习（Deep Learning, DL）——特别是卷积神经网络（Convolutional Neural Networks, CNNs）——通过分析组织病理学切片，为增强诊断准确性和可重复性提供了令人瞩目的机会。本综述探讨了黑色素瘤亚型分类的临床重要性和诊断挑战，概述了皮肤病理学中的核心DL方法，并综合了当前DL在亚型分类中应用的最新进展。讨论了相关的局限性，包括数据集不平衡、缺乏可解释性和领域泛化性。此外，多模态集成、合成数据生成、联邦学习和可解释人工智能（Explainable AI, XAI）等新兴方向被强调为潜在的解决方案。随着这些技术的成熟，DL在推进黑色素瘤诊断和支持更个性化、准确和公平的患者护理方面具有广阔的前景。

1. 1.
   引言
   黑色素瘤是黑色素细胞的恶性肿瘤，具有显著的临床和生物学异质性。准确的历史病理学亚型划分对于指导预后和某些情况下的治疗决策至关重要。浅表扩散性黑色素瘤（Superficial Spreading Melanoma, SSM）、结节性黑色素瘤（Nodular Melanoma, NM）和肢端雀斑样黑色素瘤（Acral Lentiginous Melanoma, ALM）等亚型不仅在组织学外观上存在差异，在扩散模式、突变谱和患者结局方面也不尽相同。然而，传统的诊断分类严重依赖苏木精和伊红（Hematoxylin and Eosin, H&E）染色切片的视觉解读，这具有主观性且容易出现观察者间的差异。此外，黑色素瘤表现的日益复杂以及某些亚型的稀缺进一步加剧了诊断变异性并导致治疗延迟。人工智能（Artificial Intelligence, AI），特别是深度学习（Deep Learning, DL）的出现，为增强病理学诊断精度提供了有前景的工具。卷积神经网络（Convolutional Neural Networks, CNNs）在包括癌症检测和分类在内的多种医学成像任务中取得了成功。在皮肤病理学领域，DL通过学习大规模标注的组织学图像，有潜力提高黑色素瘤亚型划分的一致性、效率和可重复性。本综述重点聚焦于深度学习在组织学为基础的黑色素瘤亚型分类中的应用。研究人员概述了激发计算解决方案的临床和病理学挑战，描述了所采用的底层DL方法，审视了该领域的最新进展，并探讨了未来的方向和未解决的挑战。搜索策略与范围部分详述了文献检索的方法，包括使用PubMed、Embase和IEEE Xplore等数据库，关键词涵盖黑色素瘤、亚型、深度学习、卷积神经网络、组织病理学、全切片图像（Whole-Slide Image, WSI）、多模态和人工智能等。研究人员强调CNNs作为主导框架，同时也关注视觉变换器、基于注意力的多示例学习（Multiple Instance Learning, MIL）和混合多模态模型等新兴趋势。
2. 2.
   背景：黑色素瘤亚型和诊断复杂性
   2.1. 黑色素瘤亚型的临床和组织学多样性
   黑色素瘤包含一组在生物学和组织学上多样化的恶性肿瘤，每种都具有独特的生长模式、解剖学倾向和临床行为。最常见的亚型是浅表扩散性黑色素瘤（SSM），通常发生于间歇性日光暴露的皮肤。组织学上，SSM以放射性生长阶段为特征，涉及不典型黑色素细胞在真皮表皮交界处的侧向增殖，常伴有Paget样扩散。相比之下，结节性黑色素瘤（NM）通常表现为垂直生长的肿瘤，无前期放射性阶段，临床病程更具侵袭性。其他亚型如肢端雀斑样黑色素瘤（ALM）在深色皮肤类型患者中更常见，发生于无毛皮肤，常被诊断为晚期。恶性雀斑样黑色素瘤（Lentigo Maligna Melanoma, LMM）发生于慢性日光暴露背景下，多见于老年人。促纤维增生性黑色素瘤（Desmoplastic Melanoma, DM）是一种罕见亚型，以密集纤维间质和黑色素细胞特征缺失为特征，组织学常模仿瘢痕组织。这些亚型的临床多样性和多变性要求准确进行组织学鉴别以指导预后和管理。

2.2. 诊断挑战与决策支持需求

准确的黑色素瘤诊断具有重大的预后和治疗意义，但仍是皮肤病理学中最具挑战性的任务之一。一项大型回顾性队列研究显示黑色素细胞病变的评分者间诊断不一致率高达23.7%。此外，关键预后特征（如Breslow厚度、溃疡和消退）的报告也存在变异性。组织学模糊性在常规实践中常见，因为病变通常不严格符合单一亚型或随时间演变。罕见亚型（如ALM和DM）尤其容易被漏诊或误诊。亚型之间的界限并非总是清晰定义，且不同机构和病理学家之间的标准可能不同。这种诊断不确定性因皮肤病理学培训期间对罕见变体的有限接触而加剧。许多现有数据集偏向于常见亚型，限制了人类专业知识和计算工具的泛化能力。鉴于这些挑战，迫切需要决策支持系统来辅助皮肤病理学家实现更准确、可重复和亚型特异性的诊断。DL和AI工具可通过识别诊断特征、减少评分者间差异以及增强复杂或临界病例的诊断信心来弥补这一差距，尤其在社区或资源有限环境中价值显著。

1. 3.
   皮肤病理学中深度学习基础
   3.1. CNNs、全切片图像与预处理的作用
   深度学习，特别是通过卷积神经网络（CNNs），已成为计算病理学领域的基石。CNNs因其提取从细胞形态到复杂组织结构的层次特征的能力而特别适合组织学图像分析。在皮肤病理学中，CNNs被用于肿瘤检测和亚型分类等任务，通常使用全切片图像（WSIs）或较小的图像块。WSIs提供完整的组织背景，允许跨大空间尺度的端到端学习，但其巨大尺寸带来了计算和内存挑战，通常需要切片分块策略和分布式计算。基于图像块的方法减少了计算负载，但可能丢失识别架构模式所需的更广泛上下文信息，这促使了聚合多个图像块预测或整合全局和局部视图特征的混合模型的发展。在模型训练前，组织学图像需要仔细的预处理以确保一致性和鲁棒性。染色协议和成像硬件的差异引入了变异性，常用Macenko或Reinhard等方法进行颜色归一化。数据增强策略（包括几何变换和颜色扰动）扩展了训练数据集的有效规模并有助于防止过拟合。此外，去除组织折叠、笔迹标记或对焦区域等伪影对于防止CNNs学习与疾病特征无关的虚假模式至关重要。组织块切割方式的变异性也会影响图像质量，需通过预处理或标准化切割协议来解决。

3.2. 迁移学习、弱监督与模型可解释性

鉴于皮肤病理学数据集规模有限和专家标注成本高，迁移学习已成为提高性能的标准方法。在此范式中，CNNs首先在大型通用图像数据集（如ImageNet）上预训练，学习边缘、纹理和形状等基本视觉特征，然后在组织学数据上进行微调。架构如ResNet、Inception和EfficientNet因其平衡深度、准确性和计算效率的能力而被频繁使用。克服标注限制的另一关键策略是弱监督，特别是通过多示例学习（MIL）。在MIL框架中，模型使用幻灯片级别标签而非像素或区域级别标注进行训练，每个幻灯片被视为图像块的集合或“包”，模型学习将包内的某些实例与全局标签关联。可解释性在AI的医疗应用中至关重要。随着模型日益被考虑用于临床部署，理解CNN做出特定预测的原因至关重要。Grad-CAM（梯度加权类激活映射）等工具可可视化对模型决策影响最大的图像区域，为黑盒输出和人类理解之间提供桥梁。这些可视化工具不仅支持临床验证，还有助于识别模型失败、偏差或意外行为。

1. 4.
   深度学习在黑色素瘤亚型分类中的应用
   4.1. 方法与输入模态概述
   深度学习已成为利用组织病理学切片对黑色素瘤亚型进行分类的有前景工具。现有研究在数据集规模、标注策略和模型设计方面差异很大。大多数研究聚焦于H&E染色切片，输入图像通常包括手动选择的感兴趣区域（Regions of Interest, ROIs）或来自WSIs的图像图块。许多情况下，标注是弱监督的，即应用幻灯片级别诊断标签而没有精确的细胞或结构标注，这允许可扩展性但增加了标签噪声。鉴于WSIs的计算需求，许多模型仍依赖基于图像块的分类，其中小图块被提取并独立分析，随后汇总结果以产生幻灯片级别的解释。然而，GPU能力和内存效率的进步使一些团队能够开发处理整个WSIs的端到端模型，保留更多上下文信息并可能提高诊断准确性。这些模型常结合注意力机制、多尺度特征提取或分层建模来模拟病理学家的决策过程。

4.2. 亚型特异性性能与局限性

深度学习模型的性能在不同黑色素瘤亚型间差异显著。模型通常能高精度识别NM和SSM，这些亚型具有相对明确的特征且在训练数据集中代表性较好。相比之下，ALM、LMM和DM提出了更艰巨的挑战。这些亚型常偏离典型组织学模式，发生于独特的解剖位置，并可能密切类似良性实体（如痣、日光性雀斑或瘢痕组织）。这些非典型或细微特征增加了假阳性和假阴性率，尤其是在训练数据稀疏或不平衡时。在许多研究中，较罕见亚型被完全排除或归入未分化的“其他”类别，这削弱了模型学习亚型特异性特征的能力，限制了诊断精确性和临床实用性。

4.3. 泛化性与技术障碍

黑色素瘤亚型分类中深度学习的一个主要问题是模型泛化性。当在单机构数据集上训练的模型应用于外部队列时，性能常因领域偏移（由幻灯片染色协议、扫描设备或组织处理程序的差异引起）而显著下降。为减轻这些影响，研究人员应用了数据增强、颜色归一化和领域适应策略。Slideflow等开源深度学习管道促进了模型可重复性和透明性的实验。值得注意的是，通过精心设计的多机构研究，泛化性正在取得进展。例如，一项利用来自四个机构的108名黑色素瘤患者的H&E幻灯片训练的深度学习模型，在耶鲁大学医学院的独立104名患者队列和Geisinger卫生系统的51名患者队列中展示了强大的疾病特异性生存预测性能。然而，尽管技术取得了进步，大多数模型仍处于概念验证阶段，很少有经过前瞻性试验外部验证、在多机构数据上测试或整合到实时临床工作流程中的模型。

1. 5.
   局限性与挑战
   5.1. 数据集不平衡与代表性缺乏
   应用深度学习进行黑色素瘤亚型分类最显著的局限性之一是普遍的数据集不平衡问题。ALM、LMM和DM等亚型相对罕见，在训练数据集中代表性不足。这导致模型难以识别这些罕见变体的独特组织学特征，不仅降低了整体诊断准确性，还不成比例地影响了临床实践中最可能被误诊的亚型。此外，许多公开可用的皮肤病理学数据集缺乏足够的种族和皮肤类型多样性，当模型主要使用浅色皮肤色调的幻灯片开发时，其对代表性不足人群的泛化能力值得怀疑，可能加剧医疗差异。解决这些问题需要策划更具包容性的数据集、应用有针对性的数据增强，并探索使用生成对抗网络（Generative Adversarial Networks, GANs）或扩散模型生成合成数据来模拟罕见亚型外观的新方法。应对代表性不足需要特定的方法学策略，如类平衡和焦点损失函数、重加权方案、少样本和零样本学习技术，以及使用GANs和扩散模型的合成增强。必须严格评估合成图像的保真度，使用Fréchet Inception Distance（FID）等指标和定性图灵测试。

5.2. 模型可解释性与临床信任

深度学习模型可解释性不足是另一个主要挑战。尽管CNNs在许多分类任务中表现出色，但它们通常被视为“黑盒”。在皮肤病理学中，诊断决策具有重大临床后果，这种缺乏可解释性严重阻碍了临床信任和采用。CAMs、Grad-CAM等显著性可视化工具已被开发出来以突出影响模型预测的图像区域，但这些工具仍在发展中，可能不完全符合病理学家认为诊断相关的特征。对于深度学习模型被常规诊断工作流程接受，它们必须不仅展示高精度，还要为其决策提供清晰、可解释和可重复的解释。

5.3. 临床整合的技术与操作障碍

从技术角度看，可靠模型性能最持久的障碍之一是领域偏移。在单机构幻灯片上训练的模型在应用于外部数据集时表现通常不佳。尽管颜色归一化和染色解卷积等预处理技术可以部分缓解领域偏移，但不存在普遍接受的解决方案。跨机构验证、多站点数据集和领域适应算法是持续研究的关键领域。除了技术限制，将深度学习整合到临床工作流程中还存在若干操作性和监管挑战。部署AI工具需要广泛的外部验证、监管批准以及与现有诊断程序的仔细对齐。临床责任问题也随之而来，特别是当人类和机器意见不一致时如何裁决。此外，必须解决伦理和法律问题，包括患者数据隐私风险、嵌入偏差的传播以及不正确或过度自信模型预测的后果。

1. 6.
   未来方向与研究机会
   6.1. 多模态建模与个性化预测
   推进黑色素瘤亚型分类的一个核心机会是开发多模态深度学习模型，将组织学图像与其他患者特定数据流（如基因组数据、临床元数据和非侵入性成像模态）集成。通过融合互补信息，此类混合模型可提供更稳健和个性化的诊断输出。最新的WHO皮肤肿瘤分类（第5版）提出了黑色素瘤的九通路框架，整合了临床、组织病理学、流行病学和分子维度。多模态深度学习模型提供了连接这些框架的“自然桥梁”。通过结合组织学图像分析与基因组、临床和流行病学数据，AI系统可以以形态学为基础且生物学知情的方式对黑色素瘤进行分类。多模态融合可在各种架构中实现，包括早期融合、晚期融合以及采用交叉注意力机制的更先进框架。同时，合成数据生成技术（如GANs和扩散模型）正成为解决类不平衡的宝贵工具。

6.2. 联邦学习与数据隐私

数据访问和隐私仍然是AI在组织学应用中（尤其是在皮肤病理学中）的巨大障碍。联邦学习通过实现跨多个机构的模型训练而无需传输原始患者数据，提供了一种变革性解决方案。模型在本地训练并通过聚合权重共享进行集中更新，从而保留患者机密性，同时允许模型从多样化的数据集中学习。联邦学习在皮肤病理学中的实施可能特别有影响力。此外，联邦策略可与差分隐私技术结合，提供防止数据泄漏的正式保证。差分隐私会向模型更新中引入受控噪声，而安全聚合确保参与站点的参数更新被加密且仅以聚合形式揭示。这些保护增强了患者机密性，但存在权衡：差分隐私可能导致准确性明显下降，安全聚合则增加通信开销。

6.3. 可解释人工智能与临床医生信心

随着深度学习工具更接近临床应用，对可解释人工智能（XAI）的需求变得更加迫切。除热图和显著性叠加外，新兴方法如概念瓶颈模型、基于注意力的网络和反事实解释提供了更直观和结构化的可解释性形式。概念瓶颈迫使模型首先预测一组人类可解释的组织学特征，然后做出诊断决策。反事实解释允许用户询问“如果这个组织学特征不同，模型输出会怎样？”。注意力机制有助于识别对模型置信度贡献最大的图像区域或特征。这些技术共同可以促进临床医生信任，支持质量控制，并帮助弥合算法决策与专家病理学推理之间的差距。

6.4. 临床验证与标准化

尽管技术取得了进步，临床转化仍然是一个关键瓶颈。很少有模型在真实世界环境中接受了严格的前瞻性评估。前瞻性临床试验对于确定深度学习模型是否改善诊断准确性、减少诊断时间或降低皮肤病理学家之间的评分者间差异至关重要。与验证工作并行，组织学AI社区越来越需要标准化和透明度。缺乏一致的基准数据集、可变的报告实践和不一致的评估指标阻碍了进展和可重复性。开放获取计划（如TCGA和ISIC）可作为构建共享基础设施的模型。未来的协作框架应优先考虑开发多样化和包容性的训练数据集、明确定义的诊断端点和透明的模型文档。为确保泛化和公平性能，黑色素瘤亚型研究应采用标准化病变描述符，并一致报告其队列在人口统计和解剖层面的组成。分层性能报告应至少包括跨Fitzpatrick皮肤类型分组、解剖类别和患者年龄的区分和校准测量。从方法学角度，研究人员应预先注册分析计划，分享代码或配置文件，并考虑重新加权或重采样以减轻类不平衡。

1. 7.
   讨论
   将深度学习应用于黑色素瘤亚型分类代表了计算病理学的一个令人兴奋的前沿。过去十年中，在使用CNNs分析组织学切片和区分黑色素瘤亚型（特别是SSM和NM）方面取得了显著进展。这些进步有望通过提高诊断准确性、减少变异性和简化病例分诊来增强病理学家的工作流程。然而，尽管技术取得了进步，该领域尚未达到临床转化所需的成熟度。数据集多样性、模型可解释性挑战和缺乏前瞻性验证的限制继续阻碍广泛采用。重要的是，黑色素瘤亚型分类中的差距反映了在其他癌症类型中遇到的差距。例如，在乳腺癌和肺癌中，深度学习模型展示了更高程度的临床准备度，受益于大型标准化数据集、更清晰的亚型定义和成熟的分子相关性。黑色素瘤的经验表明，跨学科合作对于完善模型、设计临床有意义的端点和促进负责任部署至关重要。新兴工具如多基因风险评分（Polygenic Risk Scores, PRS）可补充组织学AI模型。超越技术进步，有意义的进展将取决于机构对数字基础设施、道德数据共享和强大评估框架的支持。部署的一个关键方面是实施人在回路检查点，当算法预测与病理学家印象不一致时，应自动触发针对性审查。与皮肤镜和临床摄影的整合进一步增强了人机协作的安全性和可解释性。在实际部署中，一个关键考虑是需要临床病理相关性。目前，病理学家将组织病理学与解剖位置、皮肤镜表现、患者年龄和性别、病史和病变演变等信息无缝整合以得出明确诊断。忽略此背景的算法存在误分类风险，特别是在肢端位置或老年日光损伤患者的病变中。将此类上下文线索直接嵌入多模态深度学习模型，或要求模型输出与临床变量之间的结构化相关性作为报告标准的一部分，可确保AI系统不被孤立使用。在这两种情况下，优先考虑临床病理相关性对于安全采用至关重要，有助于减少过度依赖算法输出的风险，并确保计算预测与现代黑色素瘤诊断的综合工作流程保持一致。
2. 8.
   结论
   深度学习已成为改进黑色素瘤组织病理学亚型分类的有力工具。虽然当前模型在分类更普遍的亚型方面展示了有希望的准确性，但数据集多样性、模型可解释性和真实世界泛化性的限制阻碍了它们的常规临床应用。弥合实验结果和临床整合之间的差距不仅需要技术创新，还需要严格的验证、标准化和跨学科合作。尽管存在这些障碍，AI在皮肤病理学中的未来是光明的。随着计算模型变得更加透明、多模态和包容多样化人群，它们可能作为黑色素瘤诊断中的宝贵辅助工具——特别是在具有挑战性或模糊性的病例中。随着在研究、基础设施和监管框架方面的持续投资，深度学习有潜力提高黑色素瘤护理的精确性、一致性和公平性。