综述：内镜下袖状胃成形术后体重减轻不佳的心理预测因素

《Obesities》：Psychological Predictors of Poor Weight Loss Following Endoscopic Sleeve Gastroplasty

　　

肥胖是一个主要的全球健康挑战，显著影响维生素D的代谢和状态。大量研究一致表明，体脂与血清25-羟基维生素D[25(OH)D]浓度之间存在负相关关系。新兴证据提示，肥胖中较低的血清25(OH)D在很大程度上反映了分布和代谢的改变，而非均匀的真实功能性缺乏状态。脂肪组织既作为储存室，也作为能够调节维生素D处理过程的代谢活跃器官发挥作用。机制包括维生素D在脂肪中的隔离、跨更大体质量的体积稀释，以及参与维生素D代谢的酶的局部表达。因此，肥胖个体通常表现出对补充剂反应中血清25(OH)D升高的减弱，这与改变的药代动力学和增加的分布容积一致。体重减轻，特别是内脏脂肪的减少，与循环25(OH)D的适度增加相关，进一步支持了基于分布的机制。尽管肥胖中低25(OH)D水平与胰岛素抵抗、炎症和代谢综合征相关联，但随机对照试验并未一致证明补充剂能改善该人群的临床相关结局。荟萃分析证实，肥胖个体补充后血清25(OH)D的增加较小，表明通常需要更高剂量才能达到与正常体重受试者相当的水平。因此，肥胖是维生素D缺乏的一个主要决定因素，凸显了在体重管理的同时需要个体化补充策略。理解肥胖中低25(OH)D的机制基础对于区分真实缺乏与分布改变、指导临床决策以及优化干预以维持充足的维生素D状态和支持代谢健康至关重要。

**1. 引言**
肥胖与维生素D缺乏在全球范围内高度流行且常共存，两者间的潜在生物学和临床关联备受关注。肥胖被认为是低循环血清25-羟基维生素D[25(OH)D]浓度的最强预测因素之一，仅次于有限日照暴露。大量观察性研究一致显示肥胖指标与血清25(OH)D水平呈负相关，但该关联的解读仍存争议。核心争议在于肥胖个体中降低的总血清25(OH)D是否代表伴有生物功能受损的真实维生素D缺乏，还是主要反映维生素D在扩大的体质量中的分布、储存和代谢改变。此外，类似的体质量指数（BMI）可能对应不同比例的内脏和皮下脂肪组织，这些组织在代谢活性和维生素D处理上差异显著。总血清25(OH)D作为最常用的生物标志物，可能无法完全反映组织可用性或激素活性，尤其是在维生素D结合蛋白（DBP）浓度或分布容积改变的情况下。多种非互斥机制被提出解释肥胖中低循环25(OH)D，包括维生素D在脂肪组织中的隔离、跨脂肪和瘦组织室的容积稀释，以及维生素D代谢酶表达的改变。孟德尔随机化研究进一步提示，增加的脂肪量因果性降低循环25(OH)D，而遗传决定的低维生素D状态似乎不导致肥胖。维生素D除经典钙磷代谢作用外，还参与胰岛素敏感性、炎症和心血管调节等多条与肥胖代谢紊乱相关的通路。活性形式1,25-二羟基维生素D[1,25(OH)₂D]可能有助于限制与过度脂肪相关的组织损伤和代谢并发症。然而，大型随机对照试验未能一致证明维生素D补充对体重、脂肪量或主要心血管代谢结局的益处，这引发了对纠正肥胖个体低25(OH)D临床意义的质疑。本综述旨在批判性综合当前关于肥胖中维生素D代谢的证据，重点区分分布改变与真实缺乏，评估机制和遗传研究的转化相关性，以及补充的临床意义。

**2. 脂肪组织作为维生素D的动态储存库**
白色脂肪组织（WAT）是人体主要的脂肪库，位于皮下和内脏区域。其发育和维持依赖于核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），该受体调控脂肪生成、脂肪酸储存和葡萄糖代谢。棕色脂肪组织（BAT）是哺乳动物中特化的脂肪组织亚型，主要功能是产热。激活的BAT在线粒体内膜表达解偶联蛋白1（UCP1），将底物氧化与ATP合成解偶联，增强底物氧化和产热。脂肪组织也是维生素D的主要骨骼外靶器官之一。维生素D受体（VDR）编码基因及关键维生素D代谢酶在皮下和内脏脂肪库中的前脂肪细胞和分化的脂肪细胞中均有表达。因此，维生素D通过其活性形式1,25(OH)₂D显著影响脂肪组织生物学，尤其在脂肪细胞分化中起重要作用。1,25(OH)₂D-VDR复合物与视黄醇X受体（RXR）结合，通过结合维生素D反应元件（VDRE）调节多种脂肪细胞相关基因表达，并通过内分泌、自分泌和旁分泌途径发挥作用。这些机制表明脂肪组织不仅是被动储存部位，更是对维生素D依赖信号作出响应的代谢活跃内分泌器官。在此背景下，维生素D在脂肪组织中的积累并非不可逆隔离，而是作为动态储存室，表现出脂肪库与循环之间缓慢但持续的交换。Rosenstreich等人于1971年首次发现脂肪组织是维生素D的主要储存库，采用放射性标记维生素D₃喂养大鼠，显示给药6周后80%的总放射性定位于脂肪组织。后续人体研究证实，脂肪组织储存大量维生素D和25(OH)D，且补充后长期积累。脂肪组织也进行维生素D代谢，包括25-羟化和后续1α-羟化生成活性钙三醇[1,25(OH)₂D]，以及通过CYP24A1进行分解代谢，支持其作为代谢活跃器官影响全身维生素D稳态的概念。

**3. 肥胖与低25(OH)D的关联机制**
分析肥胖个体维生素D低水平的原因时，需考虑与非肥胖个体在生活方式上的差异，包括饮食习惯、体力活动和衣物选择，这些因素可能增加肥胖人群中维生素D缺乏的高患病率。荟萃分析显示肥胖个体缺乏风险增加35%，缺乏可能性是非肥胖者的3.4倍，但研究间异质性较大。
**3.1 隔离假说**
当肥胖和非肥胖个体接受相同全身UVB照射或单次口服50,000 IU维生素D后，肥胖个体血清25(OH)D升高幅度始终减弱。多项研究证实高BMI个体不仅基线25(OH)D较低，且对补充反应迟钝。Wortsman等人提出维生素D被隔离在脂肪组织中，降低其生物利用度。脂肪组织作为动态储存室，缓慢交换但降低即时生物利用度。
**3.2 容积稀释假说**
Heaney等人发现调整总体重后，脂肪量并非血清25(OH)D反应的最佳预测因子，骨骼肌也是重要储存库。肥胖个体因分布容积更大（包括脂肪和瘦组织），导致25(OH)D稀释。Drincic等人和Carrelli等人支持该假说，显示肥胖者每克脂肪中维生素D浓度与正常体重者无显著差异。荟萃分析显示BMI每增加1 kg/m²，血清25(OH)D下降约1.15%，在UVB暴露有限的人群中更明显。
**3.3 维生素D相关基因多态性**
除分布改变外，代谢激活受损可能进一步降低维生素D状态。VDR、VDBP和CYP27B1基因多态性与BMI或肥胖指标相关。肥胖者白色脂肪组织中CYP27B1表达较低，可能限制局部活性激素生成。孟德尔随机化分析表明低25(OH)D对BMI影响很小，但VDR基因多态性可能影响补充维生素D个体的内脏脂肪量。这些发现提示储存动力学改变和代谢激活降低共同导致肥胖中低循环维生素D水平。若低25(OH)D主要反映稀释，则总循环水平可能低估组织水平的维生素D充足性，需考虑游离或生物可利用维生素D浓度。

**4. 肥胖个体维生素D补充的疗效**
大量研究一致显示肥胖个体不仅基线血清25(OH)D较低，且对补充反应减弱。荟萃分析表明肥胖者补充效果降低，需更高剂量。Zittermann等人和Drincic等人开发了基于体重的预测方程，用于计算实现目标血清浓度所需的日剂量。Ekwaru等人分析22,214次评估，发现肥胖者需约2-3倍剂量，超重者需约1.5倍剂量，才能达到与正常体重者相当的血清25(OH)D浓度。

**5. 维生素D、肥胖与代谢紊乱**
低循环维生素D浓度与代谢综合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病风险增加相关，部分由内脏脂肪和内分泌代谢紊乱介导。活性钙三醇通过激活VDR调节胰岛素信号通路，改善胰岛素敏感性。维生素D还抑制肥胖相关低度炎症和氧化应激，调节脂肪因子分泌，改善线粒体功能，下调肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。临床和实验证据提示补充维生素D可能有利于瘦素和脂联素水平，减少胰岛素抵抗，尤其对基线维生素D缺乏的超重或肥胖个体。但随机对照试验结果不一致，部分指南推荐对肥胖伴糖尿病前期患者进行筛查和个体化高剂量补充。

**6. 体重减轻对血清25(OH)D浓度的影响**
若多余脂肪降低血清25(OH)D，则显著减重（饮食或手术）理论上应升高25(OH)D。多项研究显示减重后血清25(OH)D增加，且与皮下脂肪中25-羟化酶表达无关，提示反映减少的分布容积而非增加代谢产生。前瞻性分析显示BMI降低≥1 kg/m²者25(OH)D平均升高4.5 nmol/L。系统综述确认减重后25(OH)D适度增加，10 kg体重减轻对应6 nmol/L升高，10%脂肪减少对应9 nmol/L升高。内脏脂肪减少与更大25(OH)D升高相关，支持脂肪组织作为可逆储存室的概念。

**7. 维生素D能否影响肥胖的发生或进程？**
现有证据提示脂肪组织中钙三醇生成可能受稳态调节，且钙三醇抑制前脂肪细胞成熟。通过VDR，维生素D可能刺激脂肪分解、减少脂质积累、促进成熟脂肪细胞凋亡。但随机对照试验未显示维生素D补充对肥胖个体脂肪参数有显著效果。大型试验如妇女健康倡议（WHI）观察到微量体重减轻，但仅限于钙摄入不足者。荟萃分析未发现维生素D对脂肪量或BMI的独立有益效应，高剂量也未见剂量-反应关系。当前证据不支持维生素D直接降低体重，但少数研究提示可能适度减少内脏脂肪。

**8. 补充安全性与监测维生素D水平的指征**
血清总25(OH)D是维生素D状态最可靠的生物标志物。多数国际专家将最佳水平定义为75-125 nmol/L，主要基于骨健康。血清25(OH)D受季节、纬度、生活方式、BMI、遗传等多因素影响。评价需考虑个体因素如年龄、体重和整体健康状况。指南强调根据风险人群进行预防和治疗。

**9. 肥胖患者维生素D补充的当前建议**
肥胖是维生素D缺乏的主要风险因素。内分泌学会（2024）指南不推荐常规测量25(OH)D，因筛查和补充未改善临床结局。而波兰指南（2023）将肥胖列为明确风险组，推荐标准剂量约两倍的补充，并设定更高安全上限。两者差异反映对证据的不同解读，强调个体化方法。

**10. 肥胖中维生素D补充的疗效**
尽管观察性关联强烈，大型随机对照试验（如VITAL、D-HEALTH、WHI、FIND）未一致证明补充改善肥胖个体的体重、胰岛素敏感性或主要心血管代谢终点。亚组分析提示基线维生素D缺乏者可能从更高剂量（如每日3200 IU）中获益。主要限制包括基线25(OH)D较高、人群相对健康、剂量较低。临床应针对低25(OH)D个体，采用每日而非大剂量间歇给药，并根据BMI调整剂量。

**11. 研究空白与未来方向**
随机对照试验结果不一致源于方法学异质性，如基线25(OH)D、补充方案、人群特征等。需明确肥胖中评估维生素D状态的最佳生物标志物，如游离25(OH)D和维生素D代谢物比值（VMR）。机制研究需阐明脂肪组织中维生素D代谢、分布和受体信号改变是否因果性导致胰岛素抵抗或炎症。长期安全性、辅因子作用及基因-营养相互作用需进一步研究。将维生素D评估整合入更广泛的代谢框架可能促进个性化预防和治疗策略。

**12. 结论**
肥胖是低循环25(OH)D的重要风险因素，反映脂肪组织隔离增加、分布容积扩大和药代动力学改变。这些发现主要反映分布、结合和稀释效应，而非均匀的功能性维生素D缺乏。尽管低25(OH)D与骨代谢紊乱、胰岛素抵抗和心血管疾病相关，因果关系尚未完全确立。游离维生素D数据提示总血清25(OH)D可能不完全反映组织可用性。当前证据支持谨慎个体化方法：仅在存在明确指征或确认缺乏时评估和补充，而非基于肥胖常规使用高剂量。预防和管理肥胖是优化维生素D生物利用度和改善代谢健康的核心策略。