综述：谷氨酸单钠诱导的下丘脑-垂体-性腺轴功能障碍：一项全面综述

《Endocrine and Metabolic Science》：Dysfunction of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis induced by monosodium glutamate: A comprehensive review

　　

谷氨酸单钠（MSG；食品添加剂E621）是一种广泛用于加工食品和烹饪中的风味增强剂，可赋予特有的鲜味（umami）口感。尽管具有烹饪用途，MSG的毒理学特征仍是科学讨论的主题。大量研究（主要来自啮齿动物模型）表明，MSG暴露会对下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴产生不良影响。下丘脑内的神经毒性效应，特别是在弓状核（ARC）和视交叉上核（SCN），与随后的代谢和昼夜节律紊乱（包括肥胖）有关。此外，MSG暴露与垂体及性腺（睾丸和卵巢）的结构改变相关，同时伴有关键生殖激素（如睾酮、孕酮和雌二醇）的失调。这些中枢和外周变化共同损害生殖形态和功能。本综述全面综合了通过皮下、腹腔内或口服（灌胃）途径给予的MSG暴露对下丘脑、垂体、睾丸和卵巢诱导的结构和功能性损伤。

1. 1.
   引言
   谷氨酸单钠（MSG）是一种广泛使用的食品添加剂，以其增强咸味风味的能力而闻名，产生独特的鲜味感觉。MSG在食品工业中通常被非正式地称为“中国盐”，代码为E621。谷氨酸通过两类主要受体发挥作用：代谢型谷氨酸受体（mGluRs，分为I、II和III组）和离子型谷氨酸受体，包括N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）、α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸（AMPA）和红藻氨酸受体亚型。这些受体不仅表达于中枢神经系统（包括下丘脑、海马和杏仁核），也表达于生殖系统组织中。值得注意的是，鲜味的感知主要由异二聚体G蛋白偶联受体T1R1和T1R3介导，它们属于代谢型受体家族，对结合美味配体至关重要。大量证据表明MSG对特定下丘脑核团具有神经毒性效应，因此被实验性地用作选择性损伤神经元群体的化学试剂。这些神经毒性效应与下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴内激素和调节肽分泌的破坏有关。动物研究进一步将MSG给药与不良生殖结局联系起来，包括睾丸结构改变、精子发生效率受损以及女性生殖效应（包括激素紊乱和子宫异常）。尽管一些监管评估认为MSG在典型使用条件下是安全的，本综述总结了MSG诱导的HPG轴（包括下丘脑、垂体、睾丸和卵巢）功能障碍的实验研究，并强调了暴露途径、剂量和发育阶段如何塑造所报告的效果。
2. 2.
   方法
   通过结构化检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar识别相关文章，使用关键词组合“monosodium glutamate”、“MSG”、“hypothalamus”、“pituitary”、“testis”、“ovary”和“hypothalamic-pituitary-gonadal axis”。检索限制在1990年至稿件准备期间发表的研究。纳入调查MSG诱导的神经内分泌或生殖效应的原始实验研究，排除不相关或重复的报道。经过标题、摘要和全文筛选，选择了与综述主题最相关的研究。
3. 3.
   MSG和下丘脑-垂体-性腺轴

3.1. MSG对下丘脑的影响

下丘脑视交叉上核（SCN）通过协调生理过程（包括对光输入反应的HPG轴）来调节昼夜节律。新生大鼠在出生后第3-10天每天皮下注射MSG（3.5 mg/g）诱导了SCN的形态学改变，包括血管加压素（VP）和血管活性肠肽（VIP）免疫反应性神经元密度显著降低，以及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫反应性显著增加，这些病理变化与昼夜节律和行为紊乱相关。皮下注射MSG（4 mg/g）也诱导了 optic chiasm 和视神经的退化。每日皮下推注MSG（4 mg/g）显著降低了脑室周围核（PVN）和弓状核（ARC）中CD13（氨肽酶N）的免疫反应性，分别降低5.6倍和3.7倍。ARC中这种调节蛋白酶的耗竭会破坏kisspeptin信号传导，这是促性腺激素释放激素（GnRH）释放的主要驱动因素，被认为是MSG抑制生殖轴的关键机制。其他研究显示了通过另一条途径抑制GnRH分泌：新生皮下MSG注射降低了大鼠下丘脑中二肽基肽酶-4（DPPIV/CD26）的活性，DPPIV负责灭活神经肽Y（NPY），NPY是GnRH神经元活性的强效抑制剂。DPPIV的降低预计会增加生物活性NPY水平，从而增强其对GnRH神经元的抑制作用。腹腔内（i.p.）给予MSG（4 mg/g）在新生期上调了PVN中促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）mRNA的合成，从而增强了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，增加了应激激素释放的倾向。正中隆起（ME）是下丘脑和垂体之间关键的神经血管接口，是下丘脑-垂体门脉系统的起源。皮下给予MSG（4 mg/g）诱导了ARC-ME复合体的剂量依赖性神经变性，其特征是神经元细胞质体积减少、固缩核出现和亚细胞器肿胀，同时这些受影响神经元中谷氨酸受体亚型NMDAR1和GluR2/4的表达上调，提示兴奋性毒性机制。ARC是HPG轴的关键调节者，主要通过其Kisspeptin-Neurokinin B-Dynorphin（KNDy）神经元群。新生MSG暴露破坏了ARC中的关键通路，导致生殖功能广泛失调。此外，出生后MSG给药诱导了ARC内的神经元损伤，导致下丘脑Kiss1 mRNA表达显著降低和Kiss1表达细胞的丢失。MSG还损害了ARC的结节漏斗多巴胺能（TIDA）神经元，这些神经元合成多巴胺以抑制垂体催乳素（PRL）分泌。新生MSG注射使TIDA神经元中酪氨酸羟化酶免疫反应性降低约40%。由于催乳素本身抑制下丘脑GnRH释放，MSG诱导的TIDA损伤可能导致HPG轴功能障碍。MSG对青春期时间的总体影响是复杂的，一些研究报道诱导了性早熟，而其他证据表明HPG轴激活受抑，机制包括CRH信号增加、直接GnRH系统损伤、生长激素轴破坏和神经递质改变。总之，新生MSG暴露对ARC和连接的下丘脑区域造成多方面损伤，通过损伤KNDy、NPY/AgRP、TIDA和GHRH神经元，同时激活应激通路和耗竭关键神经递质，严重破坏了HPG轴的复杂调节。

3.2. MSG对垂体 gland的影响

垂体 gland 是内分泌系统的中枢调节者，分泌对生殖和内环境稳定至关重要的激素。MSG对垂体的影响可分为三个时间依赖情景。首先，新生MSG暴露可能诱导垂体前叶的早期代偿性增生反应。其次，当评估新生MSG暴露的长期后果时，这种初始反应被垂体萎缩和垂体功能减退所取代。第三，成年MSG暴露似乎主要通过外周氧化和类固醇生成破坏起作用，而不是新生模型中见到的严重中枢损伤。在新生大鼠中，MSG注射导致垂体前叶促性腺激素细胞、促肾上腺皮质激素细胞和促甲状腺激素细胞的细胞密度、体积密度和细胞大小显著增加，这反映了垂体试图抵消ARC破坏后GnRH信号丧失的代偿反应。相比之下，后期评估显示慢性剥夺最佳GnRH刺激导致垂体萎缩（垂体功能减退）。免疫组织化学研究显示MSG注射动物垂体前叶较小，FSH、GH和PRL分泌细胞的数量和大小减少，循环LH和FSH水平降低，垂体重量和环磷酸腺苷（cAMP）含量减少。成年MSG暴露中，成熟的血脑屏障（BBB）限制了中枢神经毒性，将主要机制转变为外周氧化应激。成年雄性大鼠MSG灌胃显著增加血清FSH，可能由于对性腺类固醇生成和垂体激素合成的直接氧化损伤。除促性腺激素细胞外，MSG还破坏其他垂体轴。新生MSG注射导致血清生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-I（IGF-I）显著降低，垂体GH含量和相应mRNA水平下降，GH脉冲性被破坏。垂体对生长激素释放激素（GHRH）的反应性也受损。相反，MSG似乎刺激催乳细胞功能，新生暴露显著升高血清催乳素水平。

3.2.1. 新生MSG暴露：早期垂体增生

新生大鼠MSG注射导致垂体前叶促性腺激素细胞、促肾上腺皮质激素细胞和促甲状腺激素细胞的细胞密度、体积密度和细胞大小显著增加，这反映了垂体试图抵消ARC破坏后急性GnRH信号丧失的代偿反应，该过程因并发的高瘦素血症而加剧。

3.2.2. 新生MSG暴露的长期影响：垂体萎缩和垂体功能减退

当在发育后期评估新生MSG暴露的影响时，出现第二种情景。慢性剥夺最佳GnRH刺激导致垂体萎缩（垂体功能减退）。免疫组织化学研究表明，MSG注射动物表现出较小的垂体前叶，与对照组相比，FSH、GH和PRL分泌细胞的数量和大小减少。一致地，新生MSG处理的小鼠显示循环LH和FSH水平较低，新生大鼠显示垂体重量和cAMP含量减少，这表明初始代偿性增生随时间失败，导致分泌能力降低（垂体功能减退）。

3.2.3. 成年MSG暴露：外周和激素效应

第三种情景涉及成年期MSG暴露。此时，成熟的血脑屏障限制了中枢神经毒性，将主要机制转变为外周氧化应激。在成年雄性大鼠中，MSG灌胃显著增加血清FSH，可能由于对性腺类固醇生成和垂体激素合成的直接氧化损伤，绕过了任何代偿性垂体生长。除促性腺激素细胞外，MSG还破坏其他垂体轴。新生MSG注射导致血清GH和IGF-I显著降低，垂体GH含量和相应mRNA水平下降，GH脉冲性被破坏。垂体对GHRH的反应性也受损，表现为对GHRH挑战的GH分泌延迟和减弱。相反，MSG似乎刺激催乳细胞功能，新生暴露显著升高血清PRL。

3.3. MSG对睾丸的影响

MSG已被广泛记录对啮齿动物模型的睾丸结构和功能产生有害影响。在Sprague Dawley大鼠中，28天MSG灌胃（120 mg/kg）抑制了睾丸细胞增殖，诱导了睾丸形态退化（包括血-睾屏障），并升高了凋亡和氧化应激标志物。组织学评估进一步显示，给予MSG 1个月后生精上皮厚度显著减少。类似地，暴露于4 mg/g体重的40% MSG导致睾丸重量、体积和睾丸/体重比显著下降，同时破坏睾丸组织结构和损害精子参数。长期暴露模型强化了这些发现：MSG补充饮食40天后，雄性白化大鼠在生精细胞、Sertoli细胞和Leydig细胞中观察到细胞质空泡化、线粒体肿胀和核收缩。这种处理还导致管状基底膜缺陷、生殖细胞损伤、生精小管损伤以及管状直径和上皮高度降低。可比研究报道了部分睾丸损伤、附睾重量减少以及生精细胞数量和精子计数减少。此外，给予MSG（60 mg/kg）30天导致睾酮和抑制素B水平显著下降，以及精子和睾丸异常的发生。在MSG注射诱导的肥胖模型中，观察到睾丸、前列腺、精囊和附睾重量，以及精子计数、生精上皮高度和管状直径的减少。总之，这些研究证实MSG消耗诱导了包括睾丸、前列腺、精囊和附睾在内的多种生殖组织的显著组织学改变。这些结构和组织学破坏与功能性生殖缺陷相关。饮食MSG与生育力降低有关，其特征是精子计数和活力显著下降，以及精子形态异常增加。即使在相当于人类平均每日摄入量的剂量下，MSG也通过氧化途径损害精子质量并降低生殖器官重量。生化上，28天口服MSG（4 mg/kg BW）降低了睾丸/体重比，并降低了睾丸乙酰胆碱酯酶、碱性磷酸酶、一氧化氮（NO）、甘油三酯、糖原、胆固醇、蛋白质和关键抗氧化酶的水平。最近的研究表明，高和低MSG剂量均增加睾丸氧化应激标志物，降低血清睾酮，并耗竭抗氧化酶，这些效应可被硒纳米颗粒共同给药减弱。在分子水平，MSG给药升高了睾丸和前列腺组织中的NO、硫代巴比妥酸反应物（TBARS）和黄嘌呤氧化酶（XO）活性。它还通过增加前列腺特异性抗原（PSA）、前列腺酸性磷酸酶（PAPs）和总酸性磷酸酶（TAPs）以及上调两种组织中的促炎基因来负面影响前列腺功能。同时，MSG降低血清睾酮、精液质量和抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、谷胱甘肽-S-转移酶（GST）和超氧化物歧化酶（SOD））的活性。在白化大鼠中，给予30 g/kg MSG 21天，睾丸 caspase-3 免疫染色降低而氧化应激标志物增加；组织形态计量分析显示Leydig细胞损伤、基底膜破坏、生殖细胞耗竭和生精小管萎缩。这些病理变化可能与α7和α4烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）亚基的下调有关，这些亚基参与生殖细胞分化、增殖和精子活力。长期给药（6个月）显著下调睾丸类固醇生成基因（star、Hsd17b3、Cyp11a1）的表达，增加促凋亡蛋白Bax的免疫染色，并减少增殖细胞核抗原（PCNA）阳性细胞。此外，MSG处理显著降低了睾丸中SIRT1和磷酸化AMPK（pAMPK）的水平，表明细胞应激反应和能量调节途径的破坏。

3.4. MSG对卵巢的影响

MSG对女性生殖功能有显著影响。例如，口服30至40天增加了动情间期持续时间、动情间期指数、初级和原始卵泡数量以及格拉夫卵泡大小，同时显著缩短了动情前期、动情期和动情后期持续时间，并减小了黄体大小。当MSG在饲料中给予成年雌性Wistar大鼠15天时，组织学检查显示卵巢萎缩和退行性变化伴肥大。在另一项研究中，皮下注射MSG的雌性大鼠卵巢形态分析显示卵母细胞计数减少2倍，卵巢卵泡囊肿增加6倍，以及总原始和闭锁卵泡数量更高。类似地，雌性新生瑞士白化小鼠皮下注射MSG增加了初级卵泡数量，但没有相应增加格拉夫卵泡。此外，雌性新生大鼠围产期注射MSG增加了原始卵泡数量，同时减少了格拉夫卵泡数量，并在成熟过程中相对卵巢重量减轻。在雌性金黄仓鼠中，MSG注射导致间质增多和卵泡发育停滞。雌性大鼠新生注射MSG降低了直径大于50 μm的卵泡百分比、具有多层颗粒细胞的卵泡数量以及初级卵泡数量。这种动情周期和卵泡数量的破坏归因于LH和FSH水平升高，这是由于谷氨酸刺激下丘脑视上核和PVN中产生LHRH和FSHRH的神经元，导致发育中卵泡雌二醇产生增加，从而引起生殖功能障碍。与此假设一致，雌性Wistar大鼠在MSG给药14天后血清雌激素水平显著增加。相反，MSG对补充了MSG和甘油的绵羊的卵巢健康显示出积极作用。这些绵羊排卵增加了64%，伴有更多大卵泡、卵巢内血流量增加和黄体血流量增强。此外，MSG补充增加了氨基酸转运蛋白SLC1A1以及参与谷氨酸代谢的基因GRIA1和GLUD1的表达。MSG对啮齿动物与反刍动物生殖系统的影响对比可能源于物种特异性谷氨酸代谢差异（特别是在消化系统）以及对神经内分泌轴的不同作用机制。MSG对卵巢生理的其他毒性作用包括其与多囊卵巢综合征（PCOS）的关联或诱导卵巢囊性变性。这种综合征是一种常见的生殖障碍，特征为多囊卵巢形态、稀发或无排卵以及高雄激素血症。雌性大鼠幼崽注射MSG会发展成卵巢囊肿和延长的动情周期，该效应被钙通道抑制剂地尔硫?阻止，表明中枢神经系统中MSG介导的兴奋性毒性起作用。此外，在饮用水中每日给予3 g/kg MSG的雌性大鼠中观察到对卵巢组织的显著毒性作用，组织学切片显示卵巢的各种病理变化。

1. 4.
   对抗MSG诱导的HPG轴毒性的保护剂
   越来越多的临床前证据探索了各种天然产物和药物化合物减轻MSG诱导的生殖功能障碍的潜力，干预措施针对氧化应激、内分泌破坏和凋亡途径。在最具广泛研究的保护剂中，来自柑橘类水果的黄酮类橙皮苷在暴露于MSG（1 g/kg/天，4周）的雄性大鼠中显示出显著功效，随后橙皮苷治疗（200 mg/kg/天，1个月）实现了精子计数88%的恢复和精子活力59%的改善，同时异常减少34%，这些效应归因于抑制NF-κB介导的炎症和调节Bax/Bcl-2凋亡平衡。此外，在雄性大鼠中，每日口服MSG（60 mg/kg体重）诱导显著的生殖毒性，特征为血清睾酮降低、精子参数异常、睾丸萎缩以及氧化应激和凋亡标志物升高。共同给予白藜芦醇（20 mg/kg）有效减弱了这些有害影响，使所有测量参数恢复到接近正常水平。类似地，非瑟酮在给予MSG 30天的大鼠中发挥双重保护作用，通过升高血浆GnRH、FSH、LH和睾酮水平，激活睾丸SIRT1和pAMPK，并降低NOX4表达和氧化应激标志物。植物提取物也显示出相当大的改善作用。黑种草种子与MSG同时给予21天，有效使睾酮和LH水平正常化，重新平衡脂质过氧化物和总抗氧化能力，并改善睾丸组织结构的紊乱，主要通过抗氧化和细胞保护机制。在雌性模型中，高粱提取物（SBE）在MSG（4 g/kg，28天）处理中提供了强有力的生殖保护，恢复了动情周期、促性腺激素和类固醇激素谱，同时抑制NF-κB激活和线粒体凋亡。黑蒜乙醇提取物同样减轻了MSG诱导的卵巢损伤，显著减少囊肿卵泡并使FSH、LH、雌二醇和孕酮水平正常化。绿海藻Ulva lactuca的水组分在MSG处理的大鼠中有效降低了睾丸和前列腺氧化应激，下调了促炎基因，并恢复了血清睾酮、精液质量和抗氧化酶活性。同时，U. lactuca的乙醇提取物改善了雌性大鼠的雌二醇水平、子宫内膜厚度和动情周期规律性。水生蕨类Marsilea crenata乙醇提取物也显示出剂量依赖性的保护，增加生精细胞和Leydig细胞计数，同时降低睾丸丙二醛水平。总之，这些发现表明，从黄酮类（橙皮苷、非瑟酮）和药用植物提取物（黑种草、高粱、黑蒜、生姜）到海洋藻类（U. lactuca）和水生植物（M. crenata）的多种天然产物，通过互补机制（包括抗氧化防御、内分泌恢复、抗炎作用和凋亡抑制）提供了对MSG诱导的生殖毒性的实质性保护。值得注意的是，保护剂量在各研究间差异很大，强调了标准化剂量方案对转化应用的重要性，而不同植物部位（种子、根茎、全植物和藻类组分）的一致功效表明了对兴奋性毒素诱导的生殖损伤具有广泛的植物化学潜力。
2. 5.
   讨论
   广泛的前期临床研究表明，高剂量MSG给药会破坏啮齿动物的HPG轴，无论发育阶段（胚胎、出生后或青春期）或暴露途径（皮下、腹腔内和口服灌胃）如何。相比之下，人类数据仍然非常稀少。虽然有限的临床研究将MSG摄入与头痛、中国餐馆综合征等不良影响联系起来，并提示可能触发偏头痛，但专门针对其对人类HPG轴影响的研究几乎不存在。这一知识差距尤其令人担忧，因为MSG被广泛接受为安全，这一立场通常基于啮齿动物数据向人类的推断，而忽略了关键的代谢和屏障差异。因此，未来的研究应优先考虑转化模型，以阐明MSG对人类生殖健康的真实风险。