《Clinical and Translational Neuroscience》：Cross-Validation of Neurodegeneration Biomarkers in Blood and CSF for Dementia Classification
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目的：阿尔茨海默病（AD）及其他类型痴呆是一组以进行性认知下降为特征的异质性神经退行性疾病。AD与其他痴呆的鉴别诊断对选择最优治疗策略至关重要。目前脑脊液（CSF）分析仍是最准确的诊断方法，但其侵入性限制了广泛应用。因此，寻找血液中可靠生物标志物为迫切任务。方
目的：阿尔茨海默病（AD）及其他类型痴呆是一组以进行性认知下降为特征的异质性神经退行性疾病。AD与其他痴呆的鉴别诊断对选择最优治疗策略至关重要。目前脑脊液（CSF）分析仍是最准确的诊断方法，但其侵入性限制了广泛应用。因此，寻找血液中可靠生物标志物为迫切任务。方法：研究纳入31例经多学科会诊与神经心理测验（MMSE≤24）诊断的痴呆患者（女23例，男8例）。采集CSF与血浆样本，采用Luminex技术检测标志物浓度，并运用方差分析（ANOVA）、Kruskal–Wallis检验及Pearson相关进行组间比较与相关分析。结果：AD患者CSF中Aβ40与Aβ42水平显著低于非AD痴呆（p=0.02与p<0.001）；非AD痴呆CSF中Aβ42/40比值更高（p=0.048）；AD患者血浆Aβ42浓度升高（p=0.001）。非AD痴呆中CSF Aβ42与血浆TDP-43呈正相关（r=0.97，p<0.001），AD中血浆neurogranin与TDP-43呈正相关（r=0.845，p<0.001）。结论：研究揭示血浆Aβ42等在AD与非AD痴呆鉴别中的潜力，所发现CSF与血浆标志物间相关性深化了对神经退行过程的理解，有助于非侵入性诊断方法的发展。
研究背景与立项依据
阿尔茨海默病（AD）及其他痴呆属异质性神经退行疾病，病因、病理与临床表现各异。AD以淀粉样斑块与过度磷酸化tau蛋白神经原纤维缠结为核心，其他痴呆如血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆则具特异形态学改变。现行AD治疗中乙酰胆碱酯酶抑制剂与美金刚可改善认知，单克隆抗体免疫治疗旨在清除淀粉样斑块。鉴别诊断决定治疗路径与预后判断。脑脊液（CSF）因直接反映脑内病理而准确，但腰椎穿刺具侵入性且患者耐受差；血液检测可及性高、创伤小，然而血中AD标志物浓度偏低、信噪比不足。鉴于CSF与血液间持续交换清除，外周血有望折射脑内病变，但现有候选血液标志物灵敏度、特异度及对脑机制的真相关性尚未明确。为此，研究人员在《Clinical and Translational Neuroscience》报道本研究，旨在通过同步评估CSF与血浆神经退行标志物，探索以血浆指标辅助AD与非AD痴呆分型的可能。
主要技术方法与队列
研究人员于2022年6月至8月在第1届N.A. Alekseev精神临床医院老年科纳入31例痴呆受试者（女23、男8），诊断由神经科、神经心理与精神科多学科会诊依ICD-10确定，MMSE≤24。同日采集CSF（腰椎穿刺≥1 mL，1500 rpm离心15 min取上清，-80℃存）与空腹肘静脉血浆（3000 rpm、4℃离心10 min，-80℃存）。CSF用MILLIPLEX MAP人Amyloid Beta和Tau磁珠板经Luminex 100/200测Aβ40、Aβ42、Aβ42/40、总tau（tTau）、苏氨酸181磷酸化tau（pTau181）；血浆用ProcartaPlex人神经退行9重板测Aβ40、Aβ42、KLK6、NCAM-1、neurogranin、tTau、pTau181、TDP-43。依A/T/N体系（Aβ42<1013 pg/mL、pTau>64 pg/mL、tTau>3252 pg/mL）将31例分为AD组（n=24）与非AD痴呆组（n=7）。统计用Jamovi与RStudio，Shapiro–Wilk验分布正态性，正态选ANOVA加Tukey事后，非正态选Kruskal–Wallis加Dwass–Steel–Critchlow–Fligner，相关用Pearson（|r|>0.7且p<0.05为显著）。
研究结果
- 3.
Results
两组年龄与MMSE无差异。血浆仅Aβ42组间显著（ANOVA p=0.001），AD组高于非AD痴呆组。CSF中Aβ40、Aβ42在AD组更低（ANOVA显著），Aβ42/40比值在非AD痴呆组更高（Kruskal–Wallis p=0.048）。相关分析显示，非AD痴呆组CSF Aβ42与血浆TDP-43强正关（r=0.97，p<0.001），CSF Aβ42/40与血浆KLK6强负关（r=-0.87，p=0.01）；AD组血浆内neurogranin与TDP-43强正关（r=0.845，p<0.001），非AD痴呆组血浆NCAM-1与Aβ40强负关。
讨论浓缩
研究人员指出，CSF中Aβ40、Aβ42降低及Aβ42/40比值变化与既往大样本一致，支持该谱用于AD分型；血浆Aβ42在AD升高被解释为血脑屏障受损致脑内聚合态Aβ42外漏、早期代偿性血浓度上升。首次报道的CSF Aβ42–血浆TDP-43正相关提示非AD痴呆中混合蛋白病理（淀粉样+TDP-43）可能，或助区分AD、LATE等亚型；CSF Aβ42/40–血浆KLK6负相关亦为本研究新发现。血浆内KLK6–tTau/pTau181/NCAM-1/neurogranin/TDP-43网络提示KLK6参与tau加工、突触可塑性与RNA处理；NCAM-1–Aβ42/neurogranin、TDP-43–neurogranin关联反映突触功能障碍与淀粉样应激的外周投射。局限为AD组远多于非AD组、总样本小，需扩大验证。
结论翻译
研究中人员评估CSF神经退行标志物以区分AD与其他痴呆，发现AD组CSF Aβ40、Aβ42低于非AD痴呆，血浆Aβ42高于非AD痴呆，提示血浆Aβ42浓度估算或可辅助AD与非AD痴呆鉴别；同时揭示若干血浆与CSF标志物间显著相关，表明中枢神经与外周神经退行过程存在耦合。血浆Aβ42可作为AD诊断与预后预测的潜在非侵入生物标志物。
（全文约1520汉字）
