综述：星形胶质细胞代谢功能障碍：兴奋性/抑制性神经传递失衡的驱动因素及作为治疗干预靶点的支持证据

《Journal of Molecular Pathology》：Dysfunctional Astrocyte Metabolism: A Driver of Imbalanced Excitatory/Inhibitory Tone and Support for Therapeutic Intervention Targets

　　

平衡的兴奋性/抑制性（E/I）神经传递对大脑正常功能至关重要，其破坏可导致神经系统疾病。本综述探讨了星形胶质细胞在维持大脑E/I平衡中的作用，这对正常功能至关重要。综述重点阐述了星形胶质细胞代谢功能障碍破坏E/I平衡，导致神经元功能障碍并可能引发神经系统疾病发病机制的潜力。该综述聚焦于葡萄糖、乳酸穿梭和谷氨酸代谢。本综述综合了体外、体内和人体研究中关于星形胶质细胞代谢、神经元活动和E/I平衡相互作用的研究结果。使用关键词包括“星形胶质细胞代谢”、“兴奋性/抑制性平衡”、“谷氨酸”、“乳酸穿梭”、“神经代谢耦合”和“神经系统疾病”在PubMed和Web of Science等数据库中进行了文献检索。星形胶质细胞葡萄糖摄取或糖酵解的破坏会损害乳酸产生，减少神经元能量供应并影响神经元兴奋性。星形胶质细胞内谷氨酸摄取和转化为谷氨酰胺受损导致细胞外谷氨酸升高，促进兴奋性毒性。星形胶质细胞内糖原代谢改变和其他代谢损伤也会影响神经元健康，并导致兴奋与抑制之间的失衡。星形胶质细胞代谢功能障碍是大脑E/I失衡的重要促成因素。了解星形胶质细胞特定的代谢脆弱性及其对神经元功能的影响，为以E/I失调为特征的神经系统疾病提供了潜在治疗靶点。靶向星形胶质细胞代谢可能提供一种恢复E/I平衡和改善神经系统预后的新方法。

1. 1.
   引言
   星形胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中丰富分布的一种胶质细胞亚型和特化类型，对大脑的功能和健康至关重要。这些细胞执行多种关键功能，包括维持离子稳态、调节神经递质、影响突触形成和可塑性、维持血脑屏障（BBB）完整性，以及提供必需的代谢支持。它们的贡献在维持兴奋性和抑制性神经传递之间的微妙平衡中尤为重要，这种平衡对正常的神经元通信至关重要。星形胶质细胞主动调节细胞外空间中钾离子（K⁺）和pH水平等离子的浓度，这对确保最佳神经元活动至关重要。通过缓冲钾水平，星形胶质细胞防止过度的神经元兴奋性；通过维持适当的pH，它们支持神经元膜上离子通道和受体的正常功能。除了离子调节，星形胶质细胞在管理突触间隙中的神经递质水平方面发挥着关键作用。它们通过星形胶质细胞膜上的特异性转运体有效清除谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）等神经递质，防止受体过度或长时间激活。星形胶质细胞还参与神经递质的再循环，例如摄取的谷氨酸被转化为谷氨酰胺，然后运回神经元用于谷氨酸的重新合成。星形胶质细胞的影响还延伸到突触形成和可塑性，它们分泌多种促进突触形成的因子，稳定突触连接并调节突触强度。在代谢方面，星形胶质细胞为神经元提供关键支持，它们储存糖原作为随时可用的葡萄糖来源，并可以在高能量需求期间向神经元释放葡萄糖。此外，星形胶质细胞将葡萄糖代谢为乳酸，然后将其作为替代能源提供给神经元。星形胶质细胞的这些代谢功能与其维持大脑内兴奋性/抑制性（E/I）平衡的作用密切相关。受损的星形胶质细胞代谢会破坏神经递质稳态，导致谷氨酸能和GABA能信号传导失衡。
2. 2.
   星形胶质细胞代谢：E/I平衡的基础
   虽然大脑中代谢物过量积累并不自动意味着星形胶质细胞功能障碍，但在代谢综合征、肥胖、神经发育障碍和神经退行性疾病等病理条件下，它成为一个关键指标。在这些情况下，星形胶质细胞表现出关键代谢酶（如脂蛋白脂肪酶）的表达降低，阻碍其处理甘油三酯和脂肪酸等代谢物的能力。此外，钙信号传导的破坏会损害星形胶质细胞功能，影响神经递质调节和神经-胶质通信。

2.1 葡萄糖代谢

星形胶质细胞通过GLUT1转运体从血液中主动吸收葡萄糖。葡萄糖摄取后，糖酵解是星形胶质细胞内葡萄糖利用的主要途径，将葡萄糖分解为丙酮酸并产生ATP。除ATP产生外，糖酵解还产生乳酸，乳酸作为神经元的替代能源，特别是在高代谢需求或应激期间。星形胶质细胞还利用磷酸戊糖途径（PPP），产生NADPH，这对通过中和活性氧（ROS）来抵御氧化应激至关重要。星形胶质细胞还具有将葡萄糖储存为糖原的独特能力，在能量需求增加或血糖供应有限时充当缓冲。糖酵解受损会损害神经元能量供应，导致神经元功能受损和神经元兴奋性改变。PPP活性受损导致的NADPH产生减少会增加对氧化损伤的易感性，影响神经递质合成和释放。糖原储存或动员受损可能导致对神经元能量需求的支持不足，潜在引起过度兴奋性或抑制性神经传递减少。

2.2 谷氨酸-谷氨酰胺循环

谷氨酸-谷氨酰胺循环是大脑中一个至关重要的代谢途径，主要由星形胶质细胞协调，以维持兴奋性和抑制性神经传递之间的微妙平衡。该循环对谷氨酸和GABA的连续再循环至关重要。星形胶质细胞表达兴奋性氨基酸转运体（EAATs），特别是EAAT2（也称为GLT-1）和EAAT1（也称为GLAST），从突触间隙有效摄取谷氨酸。在星形胶质细胞内，谷氨酸被谷氨酰胺合成酶转化为谷氨酰胺。谷氨酰胺随后被星形胶质细胞释放到细胞外空间，供神经元摄取。神经元可以将谷氨酰胺转化回谷氨酸用于兴奋性神经传递，或转化为GABA用于抑制性神经传递。该循环通过有效清除突触间隙中过量的谷氨酸来防止兴奋性毒性，同时提供两种神经递质合成所需的前体。谷氨酸-谷氨酰胺循环的中断或失调会对大脑功能产生深远影响，例如谷氨酸摄取减少可导致细胞外谷氨酸水平升高，增加兴奋性毒性的风险。

2.3 乳酸穿梭

星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭假说（ANLSH）提出，星形胶质细胞在神经元能量代谢中发挥关键作用，这些胶质细胞产生乳酸，然后作为能量底物穿梭至神经元。这一过程对支持神经元功能至关重要，尤其是在能量需求因神经元活动增加、应激或损伤而升高时。乳酸在星形胶质细胞内通过无氧糖酵解产生，葡萄糖被分解为丙酮酸，随后被乳酸脱氢酶（LDH）转化为乳酸。产生的乳酸通过单羧酸转运体（MCTs）从星形胶质细胞释放并转运至神经元，其中MCT2是主要涉及转运体。神经元随后通过线粒体中的氧化磷酸化利用乳酸作为能量来源，产生ATP，这对维持神经元兴奋性和突触可塑性至关重要。ANLSH的失调与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和癫痫等多种神经系统疾病有关。

2.4 其他代谢途径

星形胶质细胞通过复杂的代谢过程维持E/I神经传递的微妙平衡。氧化磷酸化（OXPHOS）和Krebs循环在星形胶质细胞代谢功能中起着关键作用。OXPHOS中断会损害ATP产生，影响星形胶质细胞的基本功能，如谷氨酸摄取和钾缓冲。ATP水平降低直接损害谷氨酸转运体活性，导致细胞外谷氨酸积累和随后的兴奋性毒性。此外，线粒体功能受损会升高ROS水平，加剧神经元损伤。星形胶质细胞还积极参与氨基酸代谢，包括GABA的合成和代谢，其失调会改变神经递质池，导致E/I失衡。脂质代谢对突触形成、膜完整性和信号转导至关重要，其功能障碍会损害突触形成和功能，从根本上改变神经元兴奋性。

1. 3.
   星形胶质细胞代谢功能障碍与E/I失衡的联系机制
   3.1 谷氨酸稳态改变
   星形胶质细胞通过EAATs调节突触间隙中的谷氨酸水平，特别是EAAT2负责大脑中大部分的谷氨酸摄取。在AD模型中，表达淀粉样前体蛋白（APP）或早老素1（PSEN1）突变的星形胶质细胞表现出EAAT2表达降低，导致谷氨酸清除受损和细胞外谷氨酸浓度升高。谷氨酸的这种积累可导致兴奋性毒性，其特征是神经元上NMDA受体过度激活，随后破坏E/I平衡。

3.2 disrupted GABA合成和转运

星形胶质细胞参与GABA的合成，GABA是大脑中主要的抑制性神经递质。星形胶质细胞为神经元提供谷氨酰胺，这是谷氨酸和GABA合成的关键前体。在AD模型等情况下，星形胶质细胞代谢缺陷会损害谷氨酰胺的从头合成，从而直接减少神经元GABA合成所需的底物可用性。这导致抑制性神经传递降低，显著促进E/I失衡。即使谷氨酰胺合成酶活性维持，受损的星形胶质细胞代谢也会限制谷氨酰胺的整体可用性，阻碍神经元中的GABA产生。

3.3 能量剥夺和神经元易损性

星形胶质细胞通过提供乳酸和其他能量底物为神经元提供必需的代谢支持。在神经退行性疾病中，星形胶质细胞线粒体功能障碍导致脑低代谢、能量耗竭和氧化应激。这种能量剥夺损害神经元功能和存活，对高度依赖能量的抑制性中间神经元造成不成比例的影响，这种选择性易损性进一步将E/I平衡转向兴奋。

3.4 神经炎症和代谢串扰

星形胶质细胞代谢功能障碍可引发和加剧神经炎症反应。受损的线粒体可能释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活炎症信号通路。此外，星形胶质细胞-神经元代谢串扰的损害，如脂肪酸（FA）代谢缺陷和载脂蛋白E（ApoE）依赖的脂质处理，导致氧化应激和炎症。这些炎症过程进一步破坏神经递质平衡和突触功能，促成E/I失衡。

3.5 对突触功能和可塑性的影响

星形胶质细胞通过Ca²⁺依赖的神经胶质递质（如谷氨酸、D-丝氨酸和ATP）释放，在调节突触可塑性中发挥关键作用。星形胶质细胞Ca²⁺信号传导或代谢支持的破坏会损害这些调节剂的释放，影响长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），这两者对学习记忆至关重要。例如，星形胶质细胞D-丝氨酸供应减少会损害NMDAR依赖性突触可塑性，而谷氨酸释放改变可增强或减弱兴奋性传递，这两种情况都促成E/I失衡。

1. 4.
   神经系统疾病中的星形胶质细胞代谢功能障碍和E/I失衡
   4.1 癫痫
   星形胶质细胞功能障碍是癫痫中E/I神经传递失衡的重要因素，涉及癫痫发生和癫痫发作生成。星形胶质细胞在通过有效摄取和代谢谷氨酸来维持谷氨酸稳态方面发挥关键作用。在癫痫中，星形胶质细胞常无法有效执行此功能，导致细胞外谷氨酸水平升高，引起神经元过度刺激，促进过度兴奋和癫痫发作。星形胶质细胞间隙连接的关闭进一步加剧了这一问题，限制了能量代谢物的运输并损害了钾离子的清除。星形胶质细胞对GABA合成也至关重要，GABA产生或释放减少会导致E/I失衡。代谢功能障碍会损害星形胶质细胞在高活动期向神经元提供足够能量底物的能力，加剧癫痫发作。

4.2 阿尔茨海默病

星形胶质细胞代谢功能障碍日益被认为是AD发病机制的关键驱动因素，显著促成疾病特征的E/I失衡，并最终促进淀粉样斑块、tau蛋白缠结和神经变性等AD标志性病状的发展。星形胶质细胞在β-淀粉样蛋白（Aβ）清除中的作用受损，代谢状态直接影响APP加工，可能使其转向淀粉样蛋白生成途径。星形胶质细胞代谢途径的破坏还会损害细胞能量稳态，导致氧化应激和炎症信号增加，从而激活使tau蛋白磷酸化的激酶。星形胶质细胞内葡萄糖代谢的损害是另一个关键方面，葡萄糖摄取和利用减少严重阻碍了其向神经元提供足够能量和代谢支持的能力，乳酸穿梭也因代谢受损而中断。

4.3 自闭症谱系障碍（ASD）

ASD的新认识强调了星形胶质细胞代谢功能障碍在E/I失衡背景下的关键作用。星形胶质细胞在调节谷氨酸能和GABA能通路中的神经递质信号传导方面贡献显著。在ASD中，星形胶质细胞功能障碍可损害谷氨酸摄取，导致细胞外谷氨酸浓度升高，从而增强兴奋性信号传导。星形胶质细胞还显著影响GABA传递，其GABA受体和转运体的表达使它们能够调节神经回路中的GABA能信号。星形细胞内钙信号传导异常也是另一个关键因素，钙信号传导失调与神经炎症和行为缺陷有关。

4.4 创伤性脑损伤（TBI）

TBI引发一系列复杂的代谢事件，深刻影响星形胶质细胞并促成继发性脑损伤。这包括葡萄糖代谢受损、谷氨酸兴奋性毒性和神经炎症。TBI后大脑有效利用葡萄糖的能力受损，伴随糖酵解初始增加后的代谢解体。谷氨酸释放激增，但星形胶质细胞代谢受损使其无法有效调节谷氨酸水平，导致谷氨酸兴奋性毒性。神经炎症也发挥关键作用，受损细胞释放炎症信号，激活小胶质细胞和反应性星形胶质细胞，进一步损害谷氨酸调节和能量供应，导致E/I失衡。

4.5 其他神经系统疾病

在卒中中，突然的血流丧失导致缺血并严重损害星形胶质细胞代谢，表现为葡萄糖摄取和乳酸产生减少，同时毒性代谢物积累，使神经元易受兴奋性毒性影响。亨廷顿病（HD）中，突变亨廷顿蛋白在星形胶质细胞中的表达破坏正常代谢途径，损害其满足神经元能量需求和有效清除谷氨酸的能力。精神分裂症中，星形胶质细胞可能表现出葡萄糖代谢和谷氨酸处理的改变，进一步破坏E/I平衡。肌萎缩侧索硬化（ALS）中，突变超氧化物歧化酶1（SOD1）可损害星形胶质细胞代谢和谷氨酸转运机制，导致兴奋性毒性，促成运动神经元的进行性丧失。

1. 5.
   靶向星形胶质细胞代谢以恢复E/I平衡的治疗策略
   5.1 调节谷氨酸稳态
   增强星形胶质细胞谷氨酸摄取是一种主要策略，可通过靶向EAATs（特别是EAAT2/GLT1）来实现。另一种方法是抑制谷氨酰胺合成酶，减慢谷氨酸向谷氨酰胺的转化，在星形胶质细胞失调导致谷氨酸过度释放的情况下可能有益。

5.2 增强GABA能信号

增加GABA产生或释放，可通过补充GABA前体（如谷氨酸或谷氨酰胺）或增强谷氨酸脱羧酶（GAD）活性来实现。药理学干预包括苯二氮卓类和巴比妥类药物增强GABA在GABA-A受体上的效应，以及靶向代谢型GABA-B受体。抑制GABA转氨酶或再摄取也可增加突触GABA水平。

5.3 靶向神经炎症

神经炎症显著改变星形胶质细胞代谢，使其从氧化磷酸化转向糖酵解。治疗策略包括使用广谱抗炎药物或特异性调节TNF-α和IL-1β等炎症介质。靶向钙通道（如Orai1）或反应性星形胶质细胞中改变的特定代谢途径（如糖酵解和脂质代谢）也显示出潜力。

5.4 代谢支持和能量恢复

开发药理学药物以增强星形胶质细胞葡萄糖摄取，优化糖酵解途径或改善GLUT1和MCTs等转运体的表达和功能。生酮饮食提供酮体作为替代能源，可绕过受损的葡萄糖代谢。补充特定氨基酸或抗氧化剂可支持线粒体功能并减少氧化应激。调节胰岛素信号通路是另一个探索方向。

5.5 新兴治疗靶点

包括调节糖酵解和乳酸穿梭途径，例如抑制特定糖酵解酶或增强神经元MCT介导的乳酸摄取。增强谷氨酸摄取（上调GLT-1）和调节谷氨酰胺酶活性也是关键。增强抗氧化能力，靶向抗氧化酶（如SOD或谷胱甘肽过氧化物酶（GPx））可保护星形胶质细胞。基因治疗（如基因增补、CRISPR-Cas9编辑、RNA干扰（RNAi））提供了在遗传水平纠正星形胶质细胞功能障碍的潜力。

5.6 纳米颗粒药物递送

纳米颗粒药物递送系统可将治疗药物直接靶向星形胶质细胞。具体策略包括：递送上调GLT-1表达的药物（如头孢曲松或Nrf2通路激活剂）；调节乳酸产生（递送增强糖酵解或LDH活性的化合物，或LDH抑制剂如二氯乙酸（DCA））；恢复GABA合成或转运（递送谷氨酰胺前体或增强GAD活性的化合物，或使用尼哌酸）。纳米颗粒表面可用配体修饰以确保靶向结合。

1. 6.
   星形胶质细胞异质性与疾病
   星形胶质细胞并非单一均匀细胞群，而是沿多个轴（包括发育起源、形态、分子表达谱、电生理特性和功能输出）表现出显著异质性。不同亚型可能具有独特作用。全星形胶质细胞转录因子（如NFIB和NFIX）调节核心功能，而区域特异性转录因子（如脑干的Nkx6-1、嗅球的Nkx3-1、皮层的Pgr）促成局部基因调控网络。这些亚型在BBB维持、突触调制和免疫调节中发挥作用。特定神经系统疾病的区域易感性不同：AD中皮层星形胶质细胞出现apoE、clusterin和cystatin C等基因失调；帕金森病（PD）中脑星形胶质细胞抗氧化机制受损；多发性硬化症（MS）中白质炎症星形胶质细胞上调MHC-II；卒中中脑干星形胶质细胞可能影响自主功能恢复。星形胶质细胞在疾病中既可作主要驱动者（如ALS中的SOD1突变），也可作次级反应者（如TBI后的反应性星形胶质细胞）。
2. 7.
   未来方向与挑战
   7.1 开发星形胶质细胞特异性工具和技术
   需要开发体内选择性操纵和监测星形胶质细胞活性和代谢的方法。光遗传学和化学遗传学（包括设计药物激活的设计受体（DREADDs））提供了精确的时间和空间控制，但依赖于星形胶质细胞特异性靶向（如使用GFAP、Gfa2或Aldh1l1启动子）。必须仔细验证靶向特异性，并考虑潜在脱靶效应和补偿机制。

7.2 纵向研究和生物标志物发现

纵向研究对于阐明星形胶质细胞功能在疾病进展过程中的演变至关重要。目前缺乏可靠和特异的星形胶质细胞功能障碍生物标志物，限制了早期诊断、监测治疗效果和个性化治疗的能力。理想的生物标志物应易于获取（如通过血液或脑脊液），并精确反映星形胶质细胞内的代谢改变。

7.3 临床转化

将靶向星形胶质细胞代谢的疗法从临床前研究转化为临床面临重大障碍，包括动物模型与人类大脑的差异、血脑屏障（BBB）限制药物递送、以及难以在活体人脑中准确评估星形胶质细胞功能。需要设计良好的临床试验，包含严格的入组标准、安慰剂对照和全面的结局指标，并进行彻底的安全性分析。

1. 8.
   结论
   星形胶质细胞代谢功能障碍是许多神经系统疾病中E/I失衡的关键因素。这些星形胶质细胞对维持大脑内代谢稳态至关重要，影响能量水平和氧化还原平衡。当星形胶质细胞代谢出现故障时，会破坏葡萄糖代谢、乳酸穿梭以及谷氨酸和GABA等神经递质的再循环等关键过程。因此，星形胶质细胞有效调节神经元兴奋性的能力受损，直接影响突触传递和神经网络的整体稳定性，导致神经变性和兴奋性毒性。靶向星形胶质细胞代谢可能恢复E/I平衡并改善神经系统预后。未来研究应聚焦于特定代谢途径，开发靶向干预措施，并深入理解星形胶质细胞与神经元的关系，这些进展可能革新多种神经系统疾病的治疗。