《Clinical and Translational Neuroscience》：Exploring the Preventive Effects of Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids Supplementation on Global Cognition: A Systematic Review and Meta-Analysis of Cognitively Unimpaired Older Adults
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痴呆预防是全球公共卫生优先事项，包括营养在内的生活方式干预因其维持认知健康的潜在作用而受到关注。在营养干预中，Omega-3多不饱和脂肪酸（n-3 FA），特别是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），因其支持认知健康的潜力而被广泛研究。本系统综述评
痴呆预防是全球公共卫生优先事项，包括营养在内的生活方式干预因其维持认知健康的潜在作用而受到关注。在营养干预中，Omega-3多不饱和脂肪酸（n-3 FA），特别是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），因其支持认知健康的潜力而被广泛研究。本系统综述评估了n-3 FA补充是否能改善认知未受损老年人的整体认知。19项随机对照试验（RCT）符合纳入标准，其中5项报告了整体认知的显著改善。对11项安慰剂对照RCT的随机效应荟萃分析显示无显著效应（标准化均数差[SMD] = ?0.02，95%置信区间[CI]：?0.07至0.04）。补充剂类型、剂量、持续时间和结局测量的异质性可能导致了研究结果不一致和可比性有限。此外，试验的方法学质量普遍较低。尽管当前证据未证明n-3 FA补充对整体认知有显著效应，但未来研究应优先考虑样本量充足、持续时间更长的RCT，并纳入生物标志物监测和更适当的剂量。阐明n-3 FA在认知衰老中的作用对于为基于营养的痴呆预防策略提供信息仍然至关重要。
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引言
痴呆是当前最大的公共卫生挑战之一，目前全球受影响人数超过5500万，预计到2050年病例数将增加两倍。这一增长主要由全球人口老龄化趋势驱动，特别是在高收入国家，65岁及以上人口比例预计将从2023年的20%上升到2050年的28%。认知衰退所带来的情感、社会和经济负担巨大，强调了迫切需要可扩展且有效的预防策略。
一种显著降低该负担的有前景方法是主动监测和管理痴呆的可改变风险因素。柳叶刀痴呆预防委员会确定了14个可改变风险因素，包括高血压、糖尿病和缺乏身体活动，这些共同占全球痴呆病例的约45%。旨在改善心血管健康的干预措施因此提供了降低风险的巨大潜力，特别是当整合到更广泛的痴呆预防计划中时。例如，芬兰老年干预研究预防认知障碍和残疾（FINGER）表明，在多领域干预包括饮食、运动、认知训练和血管风险监测方面，对处于风险的老年人比一般健康建议更能有效改善整体认知。
基于支持生活方式预防的证据，营养策略也因其对认知和血管健康的潜在作用而受到关注。其中，Omega-3脂肪酸（n-3 FA）作为必需多不饱和脂肪酸，在鱼类、坚果和种子中含量丰富，在保持认知功能和降低认知衰退风险方面的潜力已引起相当关注。n-3 FA的保护作用还延伸到已知认知衰退风险因素的疾病，如心血管疾病、肥胖、代谢综合征和糖尿病。二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是研究最多的n-3 FA，并被提出可改善心血管和大脑健康。然而，调查n-3 FA补充剂的随机临床试验（RCT）产生了混合结果。这些不一致可能由不同研究中补充剂剂量、来源和配方的显著差异驱动。具体而言，在痴呆预防方面，针对认知未受损老年人的证据有限，且大多数RCT未纳入具有临床意义的结局如整体认知。因此，鉴于对饮食和营养干预在认知衰老和痴呆预防中作用的日益关注，研究人员进行了本系统综述，以评估n-3 FA摄入对认知未受损老年人整体认知的效应。
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材料与方法
本系统综述构成了一个亚组分析，关注Omega-3补充剂和营养素，源自一个更广泛的方案，该方案已在国际前瞻性系统综述注册库（PROSPERO; ID: CRD42024601975）注册，旨在评估认知未受损老年人中单领域和多领域干预对整体认知的影响。本研究遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）的建议。
2.1. 文献检索与研究选择
文献检索在PUBMED和EMBASE数据库中进行，使用与随机对照试验、主观认知下降、认知未受损受试者、认知和神经心理学评估相关的术语。检索策略包括关键词组合，如“主观认知下降”、“记忆主诉”、“认知未受损”、“老年人”和“衰老”，以及认知结局术语如“认知”、“认知表现”、“神经心理学测试”和特定认知量表。为确定相关研究设计，研究人员纳入了“随机”、“RCT”、“临床试验”和“假对照”等术语，并限制为涉及人类参与者的研究。最初，每篇摘要由两名研究人员在Rayyan中独立筛选。随后，对全文稿件进行单独审查。
纳入标准如下：(i) RCT；(ii) 认知未受损老年人（>50岁）；(iii) 整体认知作为结局（例如，简易精神状态检查（MMSE）或蒙特利尔认知评估（MoCA））；(iv) n-3 FA补充或摄入任何含有高水平n-3 FA的营养素。排除标准如下：(i) 观察性研究；(ii) 轻度认知障碍（MCI）或痴呆患者；(iii) 年轻人（<50岁）；(iv) 其他结局（例如，抑郁、生物标志物）；(v) 摘要、海报；(vi) 患有危及生命疾病或严重残疾的受试者；(vii) 其他不符合条件的研究。
2.2. 数据分析与偏倚风险
从每项研究中提取以下信息：研究设计、干预、额外补充剂、单领域/多领域、干预周期、样本量、年龄、基线整体认知测试（例如MMSE或MoCA）。为计算标准化均数差（SMD），研究人员使用了干预前后测量的均值和标准差（SD），或这些时间点之间的变化分数。当未报告均值和SD时，从其他可用统计量（例如标准误或置信区间（CI））推导。对于包含多个整体认知结局或测试相同干预的多个臂的RCT，对效应估计进行平均。随后进行了随机效应荟萃分析，仅限于比较n-3 FA补充剂与安慰剂的研究，排除使用替代比较物（例如低剂量配方或其他补充剂）的研究。
偏倚风险使用Cochrane偏倚风险工具第2版进行评估，该工具评估五个领域的偏倚：(1) 随机化过程产生的偏倚，(2) 偏离预期干预产生的偏倚，(3) 缺失结局数据产生的偏倚，(4) 结局测量中的偏倚，以及(5) 报告结果选择中的偏倚。每个领域由两名独立评分者分类为“高风险”、“有些担忧”或“低风险”。在评分者之间存在任何不匹配的情况下，由第三名研究人员解决冲突。使用R中的robvis包（版本0.3.0，发布于2019年11月22日）生成交通灯和汇总图。
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结果
3.1. 纳入研究的特征
共纳入19项研究，发表于2010年至2024年之间，其中大多数测试了n-3 FA与其他补充剂/营养素的联合使用（n = 15），而仅有4项研究检查了孤立的n-3 FA。纳入研究的设计主要为平行设计，共16项；仅1项采用交叉设计，2项采用析因设计。研究人群的平均年龄从65.7岁到78.4岁不等。n-3 FA摄入的持续时间从6周到5年不等，而样本量在10到3024名参与者之间变化。
纳入的研究包括不同的n-3 FA补充剂或营养素；即三项研究使用鱼油，一项使用亚麻籽油，两项使用紫苏籽油，六项使用含有DHA和EPA的胶囊，三项使用坚果，一项使用含有DHA和EPA的营养混合物，一项使用菜籽油、沙丁鱼罐头和鱼酱，一项使用DHA强化乳饮料，一项使用仅DHA胶囊。
一些研究使用了额外的补充剂，要么作为n-3 FA补充的附加，要么作为对照组的比较物。具体而言，参与者接受了心叶青牛胆叶粉、多种维生素混合物、姜黄素、椪柑粉、类胡萝卜素和维生素E、维生素B复合物、胆钙化醇（维生素D3）、维生素D3结合训练计划、人参磷脂复合物和绿茶儿茶素磷脂复合物、多领域干预（即认知训练、身体活动和营养）、抗坏血酸棕榈酸酯、混合生育酚和迷迭香提取物、叶黄素/玉米黄质、力量和耐力训练以及地中海饮食。详见表1的研究特征总结。
3.2. n-3 FA补充对整体认知的定性综合
十二项研究使用MMSE、MoCA或两者作为整体认知测试，一项使用Addenbrooke认知检查（ACE-III），一项使用认知功能筛查量表（CASI），五项使用全球综合评分。在19项研究中，有5项观察到n-3 FA补充后整体认知的改善。
在一项研究中，同时使用了MoCA和MMSE；然而，仅干预组的MoCA评分显著改善，而MMSE未观察到显著差异。在另一项研究中，使用了两项测试，但仅在MMSE中发现显著改善。其余三项研究在其单独的整体认知测量中报告了显著改善：CASI、MoCA和MMSE。其他14项研究未显示干预后整体认知有统计学显著差异。
显示n-3 FA补充剂对整体认知有积极影响的研究具有不同的方法学特征。例如，在Kühn及其同事的研究中观察到对CASI测试的积极影响，其中31名受试者接受菜籽油、沙丁鱼罐头和鱼酱作为EPA、DHA和α-亚麻酸（ALA）的来源持续12周，而26名受试者接受肉丸罐头和纹理大豆作为对照组。在Carmichael及其同事的研究中也发现了MMSE的积极影响，该研究采用交叉设计，10名受试者交替接受含有鱼油（DHA和EPA的来源）、人参磷脂复合物和绿茶儿茶素磷脂复合物的液体乳剂以及安慰剂乳剂各26天。另一项对整体认知有积极影响的研究（使用MoCA）是Kamoun及其同事的研究，其中10名受试者每天消耗15克核桃（ALA的来源）作为训练计划的附加，持续6周。在Ichinose及其同事的研究中，观察到MMSE评分的显著改善：参与者接受含有297毫克DHA和137毫克EPA的DHA强化乳饮料，而对照组接受安慰剂乳饮料。在两项研究中，参与者接受紫苏籽油作为ALA的来源，单独或附加；一项附加椪柑粉，另一项附加心叶青牛胆叶粉。两项研究均显示在接受附加的组中整体认知有积极影响。
3.3. n-3 FA补充对整体认知的定量综合
进行了随机效应荟萃分析以评估n-3 FA补充对整体认知的效应。分析包括11项专门比较n-3 FA补充与安慰剂对照的RCT。认知结局因研究而异，包括MMSE、综合评分、MoCA、ACE-III和3MS等测量，干预持续时间从12周到260周不等。合并SMD为?0.02，95% CI为[?0.07, 0.04]，表明与安慰剂相比，n-3 FA补充对整体认知没有统计学显著效应。没有证据表明研究间存在异质性（I2 = 0.0%，τ2 = 0，p = 0.9253）。
3.4. 偏倚风险
总体偏倚风险在19项研究中的18项中主要被分类为“有些担忧”和“高风险”，而仅有一项研究根据Cochrane偏倚风险工具标准被标记为“低风险”。在随机化过程产生的偏倚中，大多数研究被标记为“低风险”（19项中的9项），其次是“有些担忧”（19项中的8项）和“高风险”（19项中的2项）。随机化偏倚的主要原因是信息不充分和分配隐藏实践不佳。偏离预期干预的偏倚分类类似，即“低风险”（19项中的9项）、“有些担忧”（19项中的8项）和“高风险”（19项中的2项）。偏倚主要由于不适当的分析来估计干预分配效应，例如符合方案分析。另一方面，大多数研究报告了与缺失数据相关的偏倚；具体而言，十项研究被标记为“有些担忧”，一项研究被分类为“高风险”。此外，结局测量中的偏倚大多评估为“低风险”（19项中的16项），因为大多数研究遵循双盲方法。最后，报告结果选择中的偏倚被分类为“低风险”和“高风险”或“有些担忧”各三项。该领域风险增加主要由于对整体认知结局的多次分析。
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讨论
本综述的目的是确定n-3 FA来源补充对认知未受损老年人整体认知的影响。研究人员确定了19项测试n-3 FA补充对整体认知结局影响的RCT。虽然14项研究未证明对整体认知有任何效应，但在19项试验中的5项观察到统计学显著改善。此外，安慰剂对照试验的荟萃分析不支持n-3 FA补充对认知未受损老年人整体认知功能有显著益处。
研究人员观察到不同研究间补充来源的显著异质性，包括鱼油、亚麻籽油、紫苏籽油、菜籽油、沙丁鱼罐头和鱼酱、核桃和其他坚果、海洋藻类、DHA强化乳饮料以及含有DHA和EPA的胶囊或营养混合物。值得注意的是，报告整体认知显著改善的研究中，干预组参与者补充了紫苏籽油和心叶青牛胆叶粉、DHA强化乳饮料、菜籽油、鱼酱和沙丁鱼罐头、鱼油以及核桃。
这些效应可能由n-3 FA功能的不同机制和它们对人体 diverse 效应解释。具体而言，人脑中两种最重要的n-3长链（LC）多不饱和脂肪酸（PUFA）是EPA和DHA。DHA在哺乳动物大脑中大量存在，占总脑脂肪酸的40%。相比之下，EPA占大脑总脂肪酸的不到1%。DHA和EPA可以直接从饮食来源获得，特别是鱼油（例如 fatty fish），或从α-亚麻酸（ALA）酶促合成，ALA是一种存在于蔬菜来源（如亚麻、大豆、油菜籽和核桃）中的n-3 FA。两种PUFA对健康衰老都至关重要。在细胞内，脂肪酸要么作为膜磷脂的组分存在，要么作为游离分子存在。在这两种形式中，PUFA在塑造膜特性（包括组织、离子通透性、弹性和微区形成）方面发挥关键作用。这些结构效应也促进更广泛的细胞功能。除了结构作用，PUFA作为几种有效脂质介质的前体，被认为在预防或治疗各种疾病中是有益的。PUFA的影响在大脑健康背景下特别相关。已提出几种机制来解释n-3 FA在痴呆中的潜在神经保护作用，包括其抗炎特性、促进神经发生和调节膜流动性。事实上，n-3脂肪酸的摄入最近与较慢的认知衰退相关，同时血浆淀粉样蛋白生物标志物的进展减少。
在综述中，整体认知有显著差异的研究是那些补充为ALA来源或EPA和DHA来源但结合其他补充剂的研究（一项研究补充了仅含DHA的乳饮料除外）。此外，五项证明整体认知改善的研究中有三项使用食物来源进行Omega-3脂肪酸补充，而不是配方或孤立的补充剂，这可能表明食物来源导致更高的血浆浓度。另一个重要因素是这些研究中使用的n-3 FA剂量。最高剂量出现在参与者每天补充30至60克核桃的研究中，这相当于每天约3至6克ALA。相比之下，最低剂量出现在使用含有297毫克DHA和137毫克EPA的乳饮料的研究中。考虑到欧洲食品安全局已建立n-3 FA（DHA和EPA）的安全上限摄入量为每天5克，所有试验中使用的剂量相对较低，这意味着RCT中可能使用更高剂量。研究的持续时间也不同：两项研究持续12个月，而其他三项较短（即12周、26天和6周），但在所有这些研究中，n-3 FA来源与另一种补充剂或身体锻炼一起给予。这表明效应可能是由于其他补充剂，或由于n-3 FA与其他补充剂/干预之间的协同关系。
此外，整体认知的异质性结果也可能由个体吸收差异解释。最近的研究表明，载脂蛋白?4（APOE4）的存在影响对DHA摄入的反应。例如，在Arellanes及其同事进行的RCT中，33名个体被提供维生素B复合物，并随机分配每天2152毫克DHA或安慰剂超过6个月。然后根据APOE4基因型分别评估参与者。APOE4非携带者脑脊液DHA增加的趋势大于携带者，并且两组中脑脊液EPA水平的变化在APOE4非携带者中显著大于携带者。然而，综述中的大多数研究未评估APOE4状态，在那些评估的研究中，未观察到显著差异。这限制了对补充的基因型特异性效应评估的能力。另一个应考虑用于解释结果的因素是DHA和EPA的生物利用度。大多数RCT未报告补充剂摄入的时间，这可能是相关的，因为EPA和DHA的吸收取决于膳食脂肪的存在以促进最佳消化和增强生物利用度。
局限性
本系统综述仅考虑了以整体认知作为结局测量的研究，排除了仅评估特定认知域的研究，这些域可能通过n-3 FA补充改善。同样，大多数纳入试验使用MMSE或MoCA作为整体认知测量，这些是简短的筛查工具，因此与来自全面神经心理学评估的全球综合评分相比，表现出较低的敏感性和特异性。关于n-3 FA补充对生物标志物的潜在效应，研究人员注意到，在大多数研究中，未评估干预前后EPA和DHA的血药水平。这种遗漏阻碍了对影响认知所需适当补充剂量的充分理解。与此一致，研究人员纳入了所有n-3 FA来源，这导致综述中分析的补充剂类型异质性增加。此外，Omega-3补充的具体效应难以分离，因为许多干预将n-3 FA与其他成分（如心叶青牛胆叶粉、多种维生素或生活方式改变包括身体锻炼）结合。最后，根据Cochrane偏倚风险工具第2版，19项研究中仅有一项被评为总体“低风险”，表明评估健康老龄化中n-3 FA补充的RCT方法学严谨性普遍不令人满意。
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结论
总之，综述中纳入的大多数研究未证明在增强认知未受损老年人整体认知方面有显著有效性。然而，几个局限性可能影响了这些发现。未来研究应集中于将较高剂量的PUFA与其他补充剂结合的干预，同时监测基线和干预后EPA和DHA的血药浓度，并延长这些干预的持续时间以更好地捕捉潜在的长期效应。此外，提高未来干预研究的方法学质量以确保更稳健和可靠的结果至关重要。n-3 FA补充应继续在痴呆预防计划的背景下进行研究，由更大且更严格的RCT支持。
