人类接触来自轮胎的对苯二胺及6PPD-醌：与甲状腺结节的关联及机制探讨

《Environmental Pollution》：Human Exposure to Tire-Derived p-Phenylenediamines and 6PPD-Quinone: Associations with Thyroid Nodules and Mechanistic Insights

　　

摘要

N-取代的p-苯二胺（PPDs）被广泛用作橡胶制品中的抗氧化剂，而其转化产物6PPD-醌（6PPD-Q）近来已成为日益受到环境和健康关注的污染物。然而，关于人类生物监测数据及相关健康影响的研究仍较为有限。在本研究中，我们对来自中国南方的368名个体的尿液中六种PPDs和6PPD-Q的浓度进行了测定，这些个体包括甲状腺结节患者（n = 120）和对照组（n = 248）。PPDs被广泛检测到，检出率在40%到89%之间，表明人们普遍暴露于这类物质。流行病学分析显示，6PPD-Q与甲状腺结节的患病率存在显著关联，在不同暴露等级下，经过调整后的比值比均超过2，呈现出明显的剂量-反应关系。而6PPD则表现出非单调的关联关系。混合模型并未显示出整体上的显著效应，但一致认为6PPD-Q和6PPD是主要贡献因素。为从机制层面进行解释，研究还采用了网络毒理学和分子对接分析方法。结果表明，6PPD和6PPD-Q可能与细胞增殖、炎症反应、内分泌调节以及氧化应激等相关途径发生相互作用。值得注意的是，6PPD-Q在内分泌和氧化应激相关途径中的作用更为突出，这一结果与其在流行病学研究中的关联一致。总体而言，这些发现表明，接触来自轮胎的抗氧化剂，尤其是6PPD-Q，可能与甲状腺相关疾病有关，同时也强调了在风险评估中考虑这些转化产物的重要性。

章节节选

引言

N-取代的p-苯二胺（PPDs）被广泛用作橡胶制品，尤其是轮胎中的抗氧化剂，用以防止材料氧化降解并延长其使用寿命[1]、[2]、[3]、[4]。在这些化合物中，N-(1,3-二甲基丁基)-N’-苯基-p-苯二胺（6PPD）是全球使用最广泛的添加剂，其次是N-异丙基-N’-苯基-1,4-苯二胺（IPPD）和N、N’-二苯基-p-苯二胺（DPPD）[5]。在中国，PPDs的总消耗量已超

化学物质与标准品

六种PPDs（6PPD、IPPD、CPPD、DPPD、DNPD和77PD）、6PPD-Q以及可用的同位素标记内标分析标准品均从多家认证供应商处获取，包括J&K Chemical Ltd.（中国北京）、AccuStandard Inc.（美国康涅狄格州纽黑文）以及CATO Research Chemicals Inc.（美国俄勒冈州尤金）。更多详细信息见支持性资料中的表S1和S2。HPLC级甲醇、乙腈和醋酸则购自Fisher Scientific（美国新泽西州费尔劳恩）。

PPDs和6PPD-Q的总体暴露浓度

为了考虑尿液稀释的影响，PPDs和6PPD-Q的尿液浓度均以肌酐作为参照值进行标准化处理。在总体人群以及甲状腺结节患者组和对照组中，所有目标化合物的未标准化浓度与经肌酐标准化后的浓度之间存在较强的正相关关系（p ≤ 0.01；表S7）。这些结果表明，采样时尿液的稀释程度变化并未对测得的浓度产生实质性影响。因此，除非另有说明，

结论

本研究首次揭示了人类同时接触PPDs和6PPD-Q的情况，以及这两种物质可能与甲状腺相关疾病之间的潜在关联。在人类尿液样本中，PPDs和6PPD-Q的检出率很高（40?89%），且不同性别、年龄和职业群体间的暴露情况存在差异。值得注意的是，6PPD和6PPD-Q的暴露都与甲状腺结节的发生存在显著关联，其中6PPD-Q呈现更为明显的剂量-反应关系。这些与甲状腺结节的关联结果，结合

CRediT作者贡献说明

潘雅楠：资金获取。焦晓阳：资源提供。陈翔：研究实施。张东英：方法设计；写作——审阅与编辑，资金获取。邱荣亮：监督指导。杜明毅：写作——初稿撰写，方法设计，正式分析，数据整理。朱瑞红：数据整理。徐明生：数据整理

未引用参考文献

[37]。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本研究结果的财务利益冲突或个人关系。

利益冲突声明

? 作者声明自己不存在任何已知的、可能影响本文研究结果的财务利益冲突或个人关系。

致谢

我们衷心感谢中国国家重点研发计划（编号：2023YFC3706601）以及中国国家自然科学基金（编号：42277427、42577485）提供的资金支持。

Mingyi Du|Ruihong Zhu|Mingsheng Xu|Xiang Chen|Dongying Zhang|Yanan Pan|Xiaoyang Jiao|Adela Jing Li|Rongliang Qiu

中国华南农业大学资源环境学院，广州510642