家族性高胆固醇血症的饮食方法

《Cardiogenetics》：Dietary Approach in Familial Hypercholesterolemia

　　

引言：家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传性疾病，在日常临床实践中仍存在诊断不足和治疗不足的问题。其特征为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，进而导致心血管疾病风险增加。FH的药物疗法基于高剂量他汀类药物治疗，常联合依折麦布和前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂。饮食方法是FH管理的重要组成部分和支持性手段。方法：本综述旨在呈现关于FH患者饮食策略的现有证据。分析方面包括宏量营养素（如脂肪和碳水化合物摄入），以及膳食纤维、营养补充剂（omega-3、β-葡聚糖、植物甾醇和红曲米提取物）和整体饮食模式的作用。结果与结论：基于现有数据，地中海饮食是建议用于心血管预防的饮食模式，包括FH患者。关于详细推荐，当前知识状态表明限制膳食脂肪和饱和脂肪酸摄入是建议策略。植物甾醇和纤维的补充在FH中也可能有益。

家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传性脂质代谢异常疾病，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高为特征，导致早发冠心病（CAD）风险增加。尽管FH在六十年前已被定义，但临床实践中仍普遍存在诊断不足和治疗不足的问题。药物治疗主要依赖高剂量他汀类药物，常联合依折麦布或PCSK9抑制剂，但饮食干预作为辅助手段在整体管理中不可或缺。然而，关于FH患者具体饮食策略的证据较为分散，缺乏系统整合。为此，研究人员在《Cardiogenetics》发表综述，旨在汇总现有证据，分析脂肪、碳水化合物、蛋白质等宏量营养素、膳食纤维、营养补充剂（如omega-3、β-葡聚糖、植物甾醇、红曲米提取物）以及整体饮食模式在FH管理中的作用，以指导临床实践。

研究人员通过系统检索PubMed、Cochrane和Scopus数据库，检索关键词包括“familial hypercholesterolemia”“diet”“dietary”“nutrition”等，无时间限制，经标题和摘要筛选后纳入相关研究。研究类型包括荟萃分析、随机对照试验、横断面研究等，涉及来自加拿大、中国、西班牙、挪威、巴西、乌克兰、罗马尼亚等多个国家的队列，涵盖成人和儿童FH患者（包括杂合子HeFH和纯合子HoFH）。

**2.1 脂肪**：Barkas等（2016）的荟萃分析（17项研究，376例参与者）显示，omega-3脂肪酸显著降低甘油三酯（TG）水平，对总胆固醇（TC）和LDL-C的降低呈非显著趋势；植物甾醇/植物甾烷醇可显著降低TC和LDL-C。Pimstone等（1996）比较加拿大华裔FH杂合子（n=19）与中国FH患者（n=10），发现加拿大组LDL-C水平高出约70%，归因于膳食脂肪摄入差异；加拿大组经3个月低脂饮食（13%脂肪供能）后LDL-C降低21.1%。西班牙与挪威儿童FH患者（n=56）的比较显示，脂肪（尤其是单不饱和脂肪酸MUFA）摄入与血脂谱关联不同：挪威组中脂肪与TC、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB）正相关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）负相关；西班牙组中MUFA与HDL-C和载脂蛋白A1（ApoA1）正相关。一项纳入54例FH儿童的研究显示，饱和脂肪酸（SFA）摄入与TC、LDL-C和ApoB水平正相关。此外，油菜籽油强化低脂饮食（17例儿童，5个月）使TG降低29%，极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）降低27%，TC降低10%，LDL-C降低7%。一项随机双盲试验（21例儿童）比较油菜籽油（高MUFA）与葵花籽油（高PUFA）低脂饮食，两种饮食均使TC降低9.4%和LDL-C降低12.7%（油菜籽油）或11.3%（葵花籽油），但油菜籽油对心血管风险谱更有利。

**2.2 碳水化合物**：无直接针对FH患者碳水化合物摄入与血脂谱关系的研究。现有证据提示低碳水化合物饮食（尤其是高SFA）可能降低脂蛋白(a)（Lp(a)）水平，但增加心血管风险，不推荐用于FH。高碳水化合物饮食（占供能65%）相比低碳水化合物饮食（45%），可使Lp(a)升高12%，LDL-C降低7 mg/dL。

**2.3 纤维**：膳食纤维（DF）可降低TC和LDL-C。欧洲食品安全局（EFSA）确认其有益作用。一项交叉研究（12例FH患者）中，瓜尔胶补充联合苯扎贝特进一步降低TC和LDL-C。但Malhorta等（2019）的Cochrane系统评价指出纤维数据有限，无法得出确切结论。建议增加可溶性纤维摄入（每日25-40 g，其中7-13%为可溶性纤维）。

**2.4 蛋白质**：Gaddi等（1991）研究显示，4周大豆饮食使FH患者TC和LDL-C显著降低。Jacques等（1992）在10例FH儿童（6-12岁）中发现，大豆蛋白饮料相比牛奶，可显著降低TG和LDL-C，升高HDL-C。一项随机对照试验（HeFH儿童）显示，大豆强化低脂饮食13周后，LDL-C降低显著大于对照组，并与异黄酮水平强相关。一项小样本研究（FH患者接受考来烯胺）中，增加蛋白质摄入、减少碳水化合物，可改善HDL-C、LDL-C/HDL-C比值和TG水平。

**2.5 饮食模式**：地中海饮食（MedDiet）在预防心血管疾病方面效果显著。PREDIMED研究（7447例高心血管风险者，中位随访4.8年）显示，不限能量的地中海饮食辅以特级初榨橄榄油或坚果，其重大心血管事件发生率低于低脂饮食。在FH患者中，巴西和西班牙的横断面研究（98例FH成人）显示，高依从性地中海饮食与较低血脂和炎症标志物相关。北欧饮食与地中海饮食在56例HeFH儿童中比较，LDL-C、HDL-C和TG水平无显著差异，但地中海饮食组LDL-C颗粒更大，HDL-C颗粒更小。SAFEHEART前瞻性研究（成人FH）发现，FH患者较非受累亲属摄入更多蔬菜、橄榄油和脱脂牛奶，但SFA和糖摄入仍超标。多国横断面研究显示，FH患者实际营养摄入常不符合指南，如脂肪和蛋白质过量、纤维不足。

**3.1 植物甾醇和植物甾烷醇**：多项研究显示植物甾醇补充可降低LDL-C 10-20%。Becker等（1993）给予7例FH儿童谷甾醇（2 g/次，3次/日，3个月），LDL-C进一步降低17%。Jakulj等（2010）在42例FH儿童中，植物甾醇酯（1.6 g/日）使LDL-C降低10.2%，TC降低7.4%。Gylling等（1995）在14例FH儿童中，西托甾醇酯人造黄油使TC、中密度脂蛋白（IDL）和LDL分别降低11%、26%和15%，HDL-C升高4%。一项荟萃分析（4项研究，剂量1.6-2.8 g/日）显示，植物甾醇/甾烷醇使TC降低7-11%，LDL-C平均降低0.64 mmol/L，对TG和HDL-C无影响。

**3.2 Omega-3酸**：一项8周交叉研究（20例FH患者）显示，omega-3脂肪酸乙酯（4 g/日）显著降低收缩压和舒张压、空腹TG、ApoB、VLDL-ApoB-100和ApoB-48，未改变LDL-C。但一项双盲安慰剂对照交叉研究（34例FH患者，服用他汀）中，高剂量omega-3 PUFA（2 g×2/日，3个月）未改善内皮功能指标（反应性充血指数、不对称二甲基精氨酸、E-选择素）。另一项研究（14例HeFH患者，服用辛伐他汀）中，鱼油乙酯（5.1 g/日）对TC、LDL-C、HDL-C和TG无显著影响。结论：omega-3补充主要调节TG水平，对LDL-C无显著作用。

**3.3 β-葡聚糖**：无直接针对FH患者的研究。一般人群荟萃分析显示，每日摄入2-10 g可溶性纤维（包括β-葡聚糖）可使TG降低1.25 mg/dL，每克可溶性纤维使LDL-C降低2.2 mg/dL。另一荟萃分析（28项RCT）证实，燕麦β-葡聚糖（>3 g/日）显著降低TC和LDL-C，对HDL-C无影响。

**3.4 红曲米提取物（RYR）**：RYR含有莫纳可林K（结构类似洛伐他汀），可降低TC、LDL-C、TG和非HDL-C。一项双盲安慰剂对照试验（40例HeFH儿童）中，RYR提取物（200 mg，含3 mg莫纳可林）联合多廿烷醇（10 mg）8周，使TC降低18.5%，LDL-C降低25.1%，ApoB降低25.3%。Stefanutti等（2014）研究显示，在对他汀不耐受的HeFH患者中，RYR可显著改善血脂谱。但注意莫纳可林K与他汀作用机制相同，不应与他汀联用，适用于不耐受或拒绝他汀的患者。

**4. 其他考虑**：遗传变异影响饮食反应。APOA4基因多态性（67例HeFH）中，APOA4-347 A/A基因型个体在3个月饮食干预后TG和VLDL-C显著降低，而T等位基因携带者无变化。APOE多态性在69例HeFH中对低脂饮食反应无影响，提示LDL-R缺陷可能掩盖APOE影响。APOA1-75 G/A多态性患者基线TC和LDL-C较低，但饮食反应与G等位基因纯合子相似。

**结论**：饮食方法是FH管理的重要辅助部分。地中海饮食是建议用于心血管预防的饮食模式，包括FH患者。在详细推荐方面，当前知识状态表明限制膳食脂肪和SFA摄入是建议策略。植物甾醇和纤维的补充也有帮助。需要更多针对FH患者饮食策略及其遗传背景反应的研究。