《Food Bioscience》：Research progress on the application of bacteriophages in the "from farm to table" food safety chain
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摘要噬菌体作为一种精准的抗菌剂，正逐渐受到更多关注，但将其从实验室应用转化为在畜牧业、生物膜控制及食品加工领域的实际应用仍面临诸多挑战。通过问题分析框架，我们总结了噬菌体技术从农场到餐桌全链条中的主要障碍及创新解决方案。在畜牧业方面，我们研究了噬菌体与抗生素之间的复杂相互作用、口
摘要
噬菌体作为一种精准的抗菌剂，正逐渐受到更多关注，但将其从实验室应用转化为在畜牧业、生物膜控制及食品加工领域的实际应用仍面临诸多挑战。通过问题分析框架，我们总结了噬菌体技术从农场到餐桌全链条中的主要障碍及创新解决方案。在畜牧业方面，我们研究了噬菌体与抗生素之间的复杂相互作用、口服给药的稳定性问题、体内免疫系统的快速清除作用，以及诸如噬菌体混合物、微胶囊包封、PEG修饰和免疫逃逸工程等优化策略。在生物膜控制方面，我们探讨了细菌的四重防御机制，包括细胞外聚合物屏障、代谢休眠细胞、外排泵系统以及群体感应修复机制。我们还总结了诸如通过脱聚酶降解基质、通过定向进化培育噬菌体以及“唤醒-杀伤”联合疗法等针对性突破方法。在食品加工与安全检测领域，我们分析了宿主范围狭窄、环境敏感性高、抗性突变迅速等限制因素，同时介绍了广谱噬菌体混合物、溶菌酶应用、与天然防腐剂的复合使用、在包装材料上的固定化应用，以及人工智能在基因组分析、宿主预测和蛋白质设计方面的新应用。我们探讨了各种技术的当前工业化进展，分析了其在大规模应用过程中所面临的实际挑战，如安全性评估、监管差异以及公众接受度等问题。通过整合噬菌体生物学、材料科学、智能传感和计算生物学等多学科方法，我们旨在为构建可持续的食品安全保障体系提供新策略，从而加速噬菌体技术从实验室走向工业应用的进程。
引言
噬菌体是专门针对细菌的病毒。通常，噬菌体由头部、颈部、尾部、基板以及尾丝或刺突组成。由于不同的宿主吸附策略，不同噬菌体家族，如肌病毒科、丝状病毒科、豆状病毒科和环状病毒科，这些结构存在差异（图1）。尾丝或刺突从基板延伸出来，对于识别细菌表面的受体、实现宿主特异性识别起着关键作用（Leitner等人，2020年）。某些噬菌体还拥有能够直接与宿主跨膜蛋白相互作用的尾管蛋白（Hu等人，2020年）。这种相互作用不仅体现了噬菌体对特定宿主的特异性，也为改变其宿主范围提供了可能。
噬菌体可分为溶原性和裂解性两类（Zhang & Ahn，2025年）。溶原性细菌兼具溶原性和裂解性特征。而裂解性细菌则会在宿主代谢系统中循环，最终裂解细菌释放出新的噬菌体，这一过程被用于噬菌体疗法。在溶原周期中，噬菌体基因组会整合到宿主染色体中并随其一起复制，只有在特定条件下才会进入裂解周期（Druelle，2024年）。传统上将噬菌体分为烈性噬菌体和温和噬菌体，但这一分类标准近来受到了质疑。Dougherty等人分析了267,000多个细菌基因组，发现在373个细菌基因组序列中存在完整的烈性噬菌体基因组（Dougherty等人，2026年）。这一发现表明，烈性噬菌体能够在细菌种群中长期存在，而不一定导致宿主大量死亡。
裂解性噬菌体通常通过五个步骤诱导宿主细菌细胞裂解：吸附、侵入、复制、组装和裂解，最终释放出子代噬菌体。当子代噬菌体数量达到一定程度时，它们会激活霍林-内溶素-斯潘因模型（Jiang等人，2011年）。霍林会在细菌内膜上形成孔洞，使内溶素得以进入并水解肽聚糖层。随后斯潘因会破坏革兰氏阴性细菌的外膜，从而导致细胞解体（F. F. Zhou等人，2023年）。有些噬菌体则采用其他裂解机制，比如Pinholin-SAR-溶菌素系统（Th?neb?hn等人，2024年）（图2）。尽管调控机制有所不同，但这些系统都旨在在裂解过程中将内溶素送达肽聚糖层。噬菌体编码五种用于作用于肽聚糖层的内溶素：N-乙酰-D-胞壁酸酶、N-乙酰-D-葡萄糖胺酶、转糖基酶、N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸酰胺酶以及内肽酶（Ahmadi，2017年）。其模块化结构包含催化域和细胞壁结合域，因此成为蛋白质工程改造的目标（图3）。
尽管已有大量关于噬菌体的研究，但将其从实验室研究转化为实际应用仍然面临诸多困难。在畜牧业中，噬菌体与抗生素的相互作用难以预测，体外给药稳定性较差，且易被免疫系统快速清除。在生物膜预防与控制方面，细菌会依靠细胞外聚合物基质、代谢休眠状态以及群体感应等防御机制。在食品加工领域，噬菌体则存在宿主范围有限、对环境敏感度较高以及抗性发展迅速等问题。本文总结了这三个领域中关于噬菌体及其衍生物的最新研究成果与解决方案。
章节要点
噬菌体在畜牧业中的应用
在畜牧业和水产养殖业中，有多种病原体会导致动物死亡并降低种群更新率。产气荚膜梭菌、沙门氏菌和大肠杆菌都会引发动物死亡。布鲁氏菌、李斯特菌以及结核分枝杆菌则会导致动物流产并降低种群更新能力。金黄色葡萄球菌、志贺氏菌和弯曲杆菌则会引起动物腹泻和发热。（Liu等人，2020年）这些病原体中有许多属于人畜共通病原体，
噬菌体在去除细菌生物膜中的应用
细菌生物膜是由细菌分泌细胞外聚合物物质形成的群落，这些聚合物能形成一种基质，将细菌固定在有机或无机表面。生物膜的形成是一个动态过程，一般可分为四个阶段：可逆的附着、不可逆的附着与微菌落形成、生物膜的成熟与积累，以及生物膜的扩散与释放。在食品加工厂中，人们通常使用化学消毒剂来破坏细菌的细胞壁，从而去除细菌，
噬菌体在确保食品安全中的应用
低温、高温和干燥等物理保存技术，在应对各类食源性疾病病原体方面越来越显得力不从心。例如，虽然冷链中的低温可以抑制大多数细菌的生长，但单核细胞增生李斯特菌仍能在4°C下的冷藏乳制品和熟肉中存活。尽管高温用于杀菌，但副溶血性弧菌在这种环境下反而能更快繁殖。蜡样芽孢杆菌也是如此，
人工智能与噬菌体的结合应用
要成功实施这类策略，就需要研究并控制噬菌体的生物学特性，而传统的实验方法往往难以做到这一点，比如实验通量低、周期长且预测性差。近年来，噬菌体研究领域的进步使得人工智能得以在该领域的方法论层面带来变革，让噬菌体工程超越传统的“发现-筛选”模式。人工智能推动了测序、数据挖掘等工作的发展，
讨论
此前，噬菌体技术的相关挑战与解决方案主要围绕畜牧业、生物膜控制和食品加工这三个应用领域展开。而借助人工智能，噬菌体的发现与设计有望影响整个供应链，但不同应用领域的应用准备程度并不相同。每个应用领域都已发展到一定阶段，但从实验室走向市场仍存在诸多瓶颈。由于噬菌体是能够自我复制并与宿主细菌共同进化的生物，它们
结论
本文总结了将噬菌体技术从实验室研究转化为“从农场到餐桌”全链条中实际应用所面临的瓶颈与应对策略。我们认为，噬菌体作为活的抗菌剂，其核心优势在于能够在“精准靶向”与“工程稳定性”之间找到平衡。在畜牧业中，这一平衡会受到消化系统屏障和机体免疫清除作用的阻碍。在生物膜预防与控制领域，这一平衡则受到多重防御机制的制约，
作者贡献声明
韩利：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，正式分析。赵伟：软件工具使用，研究工作，正式分析。岳敏：写作——审阅与编辑，可视化处理。顾江陆：写作——审阅与编辑。王晨：软件工具使用。齐永华：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，项目指导，资金筹集
未引用参考文献
Association, C. F. I, 2025；Association, S. A. H, 2024；Bulut等人，2024；Cao等人，2025；Cao等人，2025；Chen等人，2022；中国农业部，2007；中国噬菌体研究联盟，2023；Dec等人，2020；欧洲食品安全局生物危害评估小组，2026；欧盟委员会联合研究中心，2018；Fokas等人，2025；Kenzaka等人，2009；Lorenzo-Rebenaque等人，2022；Luong等人，2026；Noli Biotechnology Co.L，2023；Swift等人，2015；美国食品药品监督管理局，2024
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能被视为潜在利益冲突的财务利益或个人关系：作者们之间不存在利益冲突。
资金支持
本研究得到了中国河南省自然科学基金（编号：252300420214）的支持。
利益冲突声明
? 作者声明不存在任何已知的可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。
Han Li|Min Yue|Wei Zhao|Chen Wang|Jianglu Gu|Yonghua Qi
中国河南省新乡市新乡大学药学院，生物医药研发与工艺优化重点实验室，邮编：453003
