任若冰课题组揭示超长链脂肪酸延长分子机制为结直肠癌靶向治疗开辟新路径

　　

2026年8月13日，复旦大学代谢与整合生物学研究院任若冰团队联合复旦大学附属中山医院钟芸诗团队、代谢院陈立团队、中国科学院上海药物所刘佳团队及苏州大学谢田团队在Science Advances发表题为“Molecular basis of HACD-TECR complex mediated very-long-chain fatty acid elongation reveal a potential target in colorectal cancer”的研究论文。复旦大学代谢院博士生吕瑞、上海交通大学医学院玉蕾叶助理研究员、复旦大学附属中山医院刘婧依博士、重庆大学周有丽博士以及复旦大学代谢院博士生何瑞平为论文共同第一作者。

研究发现，催化VLCFA延长循环的反式-2,3-烯酰辅酶A还原酶TECR（trans-2,3-enoyl-CoA reductase）在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）中显著升高；研究团队进一步解析了HACD-TECR复合体的高分辨率冷冻电镜结构，阐明了VLCFA延长过程中连续脱水和还原反应的分子催化与协同机制，并探索了通过干预TECR催化活性及HACD-TECR蛋白相互作用抑制CRC生长的潜在策略。

脂质代谢重塑是肿瘤发生发展的重要特征之一。超长链脂肪酸（very-long-chain fatty acids，VLCFAs，碳链长度≥C20）不仅是生物膜的重要组成成分，还参与膜动态、脂质代谢及细胞信号转导等多种生理过程。然而，VLCFA合成过程中由多个膜结合酶协同完成的延长循环，其分子协同机制及其在肿瘤发生发展中的作用仍有待深入阐明。

研究团队首先通过多组学数据库分析发现，TECR在多种肿瘤中表达升高，其中在结直肠癌中的变化尤为明显。进一步结合单细胞转录组数据及87例结直肠癌临床组织样本的免疫组化分析发现，TECR在结直肠腺瘤阶段即已明显升高，并在癌组织中持续高表达，提示TECR可能参与结直肠肿瘤的早期发生及进展。

功能实验进一步表明，敲低TECR可显著抑制结直肠癌细胞的增殖，并抑制其迁移和侵袭能力。脂质组学分析显示，TECR缺失导致细胞内多种VLCFA水平下降；在去脂培养条件下补充VLCFA能够部分恢复TECR缺失细胞的增殖，而补充普通长链脂肪酸则不能产生相同作用。进一步的小鼠移植瘤实验显示，TECR敲低显著抑制肿瘤生长。这些结果表明，TECR通过维持VLCFA合成促进结直肠癌细胞生长。

为了进一步揭示VLCFA延长的分子机制，研究团队建立了基于LC-MS的体外VLCFA延长酶活体系，并解析了3.6 ?分辨率的HACD-TECR复合体冷冻电镜结构。结构显示，HACD与TECR均具有朝向胞质侧开放、富含正电荷的底物结合口袋，适于识别带有CoA头基的脂质底物。值得注意的是，HACD和TECR相邻的跨膜区域分别形成彼此相对的侧向裂隙，在两种蛋白之间还观察到明显的脂质样密度，提示这些区域可能参与HACD反应产物向TECR的转移，从而实现脱水和还原两步连续反应之间的高效衔接。

在TECR催化口袋内，研究团队解析了辅因子NADPH的结合模式，并结合结构比较、分子动力学模拟和突变实验，鉴定出E94、Y95和Y168等参与底物识别和催化的关键氨基酸，从而揭示了TECR催化trans-2-enoyl-CoA双键还原的分子基础。

另一方面，研究发现HACD与TECR通过内质网腔侧的loop区域形成稳定结合。HACD TM5/TM6之间的loop形成一个特征性的U型构象，并嵌入TECR由TM3/TM4和TM5/TM6 loop共同形成的结合区域。破坏该界面的关键氨基酸能够显著削弱HACD-TECR复合体形成；在结直肠癌细胞中，无法正常形成HACD-TECR复合体的TECR突变体也只能部分恢复TECR缺失所导致的细胞生长缺陷，表明HACD与TECR之间的物理偶联是维持VLCFA高效延长及肿瘤细胞生长的重要基础。

基于上述结构与功能研究，团队进一步提出了两种针对TECR及VLCFA延长过程的潜在干预策略。第一种策略是直接靶向TECR催化中心的正构抑制。TECR属于5α-还原酶家族，其催化机制与SRD5A具有一定保守性。借鉴非那雄胺等SRD5A抑制剂的作用机制，未来可进一步利用TECR催化口袋及NADPH结合特征，探索针对TECR催化活性的选择性小分子抑制剂。第二种策略是靶向HACD-TECR蛋白相互作用界面的别构调控。研究团队根据HACD2 U型loop的结构特征设计了一系列竞争性多肽。实验表明，覆盖完整U型loop区域的L3多肽能够有效破坏HACD2-TECR复合体形成，并使VLCFA延长活性在一个反应循环后降低约70%，两个循环后降低约90%。这一结果表明，脂肪酸代谢酶之间的蛋白相互作用界面本身具有潜在的药物可干预性。与直接抑制代谢酶催化中心不同，通过破坏代谢复合体的组装和功能偶联，为调控VLCFA代谢提供了一种新的思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/sciadv.aeh5593