李阳Terytty团队与合作者揭示ELT-2-溶酶体轴介导线粒体低毒兴奋效应与长寿的关键机制

　　

线粒体作为细胞的“能量工厂”和信号中枢，其稳态与生物体的健康息息相关^【1】。一方面，线粒体的功能如果发生紊乱，会导致如心血管疾病、肌肉系统疾病、神经退行性疾病乃至癌症等多种人类重大疾病的发生^【2】。另一方面，适度的线粒体刺激则会通过激活“线粒体低毒兴奋效应（mitohormesis）”，显著延长线虫、果蝇和小鼠等生物体的寿命^【3】，但其背后的决定性机制却仍充满争议。“线粒体非折叠蛋白反应（UPRmt）”曾被广泛认为是介导该效应的核心机制^【4】。然而，近年来的研究发现，线虫中UPRmt的核心转录因子ATFS-1对经典线粒体应激下引起的长寿作用既不充分也不必要^【5-7】。那么，介导线粒体应激延寿效应的真正“效应因子”究竟是什么？

2026年8月12日，复旦大学代谢与整合生物学研究院李阳Terytty课题组与Johan Auwerx、木良善等合作，在Science Advances杂志发表题为“Mitochondrial stress activates ELT-2–dependent lysosomal proteostasis to extend lifespan in C. elegans”的研究论文。该研究通过系统性的转录组学、遗传筛选和分子生物学手段，首次揭示了一条由转录因子ELT-2介导的、独立于经典UPRmt的线粒体应激-溶酶体稳态通路。研究发现，在线粒体呼吸链受到抑制时，秀丽隐杆线虫肠道内的转录因子ELT-2表达水平持续维持在高位，直接驱动一系列溶酶体蛋白酶基因的转录表达，从而增强溶酶体降解能力。这一“线粒体-ELT-2-溶酶体”轴不仅能有效清除有毒的致病蛋白聚集物（如polyQ），更是线粒体应激诱导生物体长寿必不可少的决定性因素。

转录组学锁定关键线索：线粒体应激下溶酶体基因的“逆龄”表达

为了系统性探究轻度线粒体应激如何延寿，研究团队对野生型和线粒体呼吸链关键基因cco-1（编码细胞色素c氧化酶）RNAi处理的线虫进行了长达11天的时转录组时序监测。结果显示，随着衰老进程，对照组线虫的“溶酶体”和“蛋白水解”相关基因通路显著下调；然而，在线粒体刺激的cco-1 RNAi线虫中，一系列溶酶体/蛋白水解相关基因的年龄依赖性下降被大幅阻断。与之形成鲜明对比的是，经典的UPRmt标志基因（如hsp-6）仅在成年早期被瞬时诱导，在随后的衰老过程中并未持续高表达。进一步的差异基因分析显示，有279个转录本在cco-1 RNAi处理的年轻和年老线虫中均被持续上调。功能聚类分析证实，这些基因高度富集于“溶酶体”、“蛋白水解”和“代谢通路”。

GATA转录因子ELT-2：连接线粒体应激与溶酶体激活的“核心开关”

谁是驱动这一溶酶体转录重编程的“幕后指挥官”？通过对上述279个上调基因启动子区的基序分析，研究团队鉴定出富集度排名第二的基序——“TGATAAGAGT”，这是一个典型的GATA家族转录因子结合位点，存在于超过半数（51.54%）的线粒体应激响应基因中。通过对线虫全部14个GATA转录因子的系统性RNAi筛选，研究团队发现唯有敲低elt-2，才能近乎完全地阻断cco-1 RNAi所诱导的溶酶体蛋白酶基因（如cpr-5, cpr-8, asp-1）的表达。结合转录组比较分析，研究团队随后描绘了两条平行的应激响应分支：ATFS-1主要负责调控线粒体功能和代谢通路；而ELT-2则特异性负责调控溶酶体和蛋白水解相关基因。在atfs-1突变体背景下，单独敲低elt-2彻底消除了cco-1 RNAi带来的所有寿命增益，揭示了ELT-2是线粒体应激延寿效应的最终共同通路。

维持溶酶体酸化功能，清除致病蛋白聚集

线粒体应激带来的转录重编程是否真的增强了溶酶体的“硬实力”？研究发现，cco-1 RNAi有效逆转了衰老过程中溶酶体脱酸化的趋势，并增强了溶酶体蛋白水解酶的成熟（如CPL-1的加工）和降解能力（NUC-1::mCherry切割实验）。在功能层面，这一增强的溶酶体活性带来了强大的蛋白质稳态保护效应。在亨廷顿舞蹈症（HD）线虫模型（表达polyQ64）中，cco-1 RNAi显著减少了毒性蛋白聚集体的积累。这一保护作用完全依赖于溶酶体功能：使用溶酶体抑制剂氯喹（CQ）或同时敲除溶酶体蛋白酶CPR-5/CPR-8，均能显著阻断线粒体应激诱导的polyQ清除和寿命延长。这表明，CPR-5和CPR-8（人组织蛋白酶B同源物）是执行线粒体激效延寿效应的关键下游效应分子。

图1：转录因子ELT-2和ATFS-1分别通过溶酶体和线粒体途径贡献mitohormesis的机制图

值得一提的是，本研究揭示的线粒体-ELT-2-溶酶体信号轴，与本课题组去年在Nature Cell Biology上报道的溶酶体监察反应（LySR）通路形成了精妙的呼应^【8】。在LySR通路中，敲低肠道顶端膜特异性v-ATPase亚基vha-6同样通过ELT-2激活溶酶体基因转录，并延长寿命约60%。尽管两条通路的上游刺激截然不同（线粒体呼吸链抑制vs肠腔酸化破坏），却“意外地”汇聚于同一转录因子ELT-2，并共享下游的溶酶体蛋白酶（如CPR-5）作为关键效应分子。此外，线虫低氧处理引起的寿命延长也被发现依赖于ELT-2^【9】。这暗示着，ELT-2介导的LySR通路可能并非单纯地响应某一特定应激，而是作为肠道细胞中一个感知与响应多种细胞器扰动信号的“溶酶体适应性核心开关”。未来研究将聚焦于：ELT-2如何感知这些不同来源的应激信号？是否存在共同的第二信使（如ROS、钙离子或代谢物）汇聚于ELT-2的上游调控网络？这些问题的解答，将有望进一步明晰溶酶体和LySR通路在整合线粒体刺激、卡路里限制和肠道微环境变化等应激条件中的核心作用与调控机制，为抗衰老干预策略提供理论支撑。

总的来说，该研究一定程度上理清了线粒体领域关于线粒体低毒兴奋效应延长生物体寿命机制的长期争议，证明以ATFS-1为核心的经典UPRmt主要负责修复线粒体功能，而以ELT-2为核心的溶酶体蛋白稳态分支才是真正驱动长寿的“主要操盘手”。这一“线粒体-细胞核-溶酶体”通讯轴，将能量代谢、转录重编程与蛋白质质量控制紧密耦合，为理解衰老与长寿的本质提供了新的视角。

复旦大学代谢与整合生物学研究院李阳Terytty、瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Johan Auwerx和复旦大学中山医院的木良善为文章的共同通讯作者。杨仁丹博士和孙玉博士为论文共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/sciadv.aeh0657

参考文献：

1. A. Mottis, S. Herzig & J. Auwerx, Mitocellular communication: Shaping health and disease. Science 366, 827-832 (2019).

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3. T. Shpilka, C. M. Haynes, The mitochondrial UPR: mechanisms, physiological functions and implications in ageing. Nat. Rev. Mol. Cell Bio. 19, 109-120 (2018).

4. Y.-W. Cheng, J. Liu & T. Finkel, Mitohormesis. Cell Metab. 35, 1872-1886 (2023).

5. C. F. Bennett, et al, Activation of the mitochondrial unfolded protein response does not predict longevity in Caenorhabditis elegans. Nat. Commun. 5, 3483 (2014).

6. Y. Ren, S. et al, The activation of protein homeostasis protective mechanisms perhaps is not responsible for lifespan extension caused by deficiencies of mitochondrial proteins in C. elegans. Exp. Gerontol. 65, 53-57 (2015).

7. C. F. Bennett, et al, Transaldolase inhibition impairs mitochondrial respiration and induces a starvation-like longevity response in Caenorhabditis elegans. PLoS Genet. 13, e1006695 (2017).

8. T. Y. Li, et al, A lysosomal surveillance response to stress extends healthspan. Nat. Cell Biol. 27, 1083-1097 (2025).

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