除了作为COVID-19疫苗外，脂质纳米颗粒（LNPs）还作为一种多功能载体，用于递送治疗性核酸。然而，在肝外组织，尤其是胰腺β细胞中实现高效且靶向性的转染仍是一项重大挑战。在此，我们开发了一种双重靶向的LNP设计策略，该策略结合高通量成分筛选与β细胞特异性靶向配体的表面偶联，从而实现对胰腺β细胞的选择性基因递送。通过成分优化，我们找到了这样的LNP配方：与Moderna的LNP配方相比，其在体外可使β细胞的转染效率提高148倍以上，而在体内则能使胰腺靶向性提高8倍以上。进一步，通过将能够识别小鼠β细胞上高表达的锌转运蛋白ZnT8的ZnT8特异性单克隆抗体（mAb43）偶联到LNP表面，可使胰腺转基因的表达增加2倍以上，并在小鼠模型中实现超过70%的β细胞转染。为提升其应用潜力，我们将一种高亲和力的骆驼科单域抗体（4hD29纳米抗体），该抗体可靶向人类β细胞上丰富的生物标志物二肽基肽酶-6（DPP6），与经过成分优化的LNP结合，用于递送人类STAT2-siRNA。这类双重靶向的LNP在IFN-α刺激下可降低人类β细胞中的STAT2表达水平，使其降至未受刺激对照组的基础水平以下，同时使PDL1的表达增加4倍以上。总体而言，这种用于定向递送基因至β细胞的集成LNP设计为在炎症型1型糖尿病背景下开展RNA疗法和基因编辑应用提供了强大的平台。
