迁移学习通过利用体外hERG结合数据，助力开发性能更优的体内心脏毒性检测模型

《Chemical Research in Toxicology》：Transfer Learning Empowers the Development of Better-Performing Models for In Vivo Cardiotoxicity by Learning from In Vitro hERG Binding Data

　　

摘要

评估化学物质的危害性，如心脏毒性，对于合理的化学物质管理至关重要。但由于体内测试需要大量人力和时间，这一工作十分困难。计算机模拟模型能够高效且经济地从大量化学物质中筛选出可能具有心脏毒性的化合物。然而，现有的小规模体内毒性数据集限制了这些模型的预测精度。本研究通过在一个与人类ether-a-go-go相关基因结合的数据集上对预训练模型进行微调，开发了一种基于迁移学习的图神经网络（TL-GNN）模型，用于预测体内心脏毒性。ether-a-go-go是一种可能导致心脏毒性的分子级初始事件。该TL-GNN模型不仅性能优于未经迁移学习的GNN模型以及传统的机器学习模型，还优于那些在非机制性的辛醇-水分配系数数据集上预训练的GNN模型，以及在包含超过一百万种未标记化合物的数据集上预训练的Transformer模型衍生的双向编码器表示模型。研究还采用结构-活性关系分析方法来确定该TL-GNN模型的适用范围。在明确适用范围后，该模型被用于筛选各类化学物质中的约600,000种，最终识别出25,000多种具有心脏毒性。TL-GNN模型的稳健性表明，通过学习与不良后果路径相关的体外靶标，这种建模策略在预测复杂的体内毒性方面具有巨大潜力。