慢性肾脏病中的极端高温暴露与全因死亡率：一项超过一百万患者的全国性时间分层病例交叉研究

《Environment & Health》：Extreme Heat Exposure and All-Cause Mortality in Chronic Kidney Disease: A Nationwide Time-Stratified Case-Crossover Study of More Than One Million Patients

　　

慢性肾脏病（CKD）造成了全球公共卫生负担，并且已知受环境应激的影响。尽管极端高温暴露是CKD的危险因素，但CKD患者中的短期热效应尚不明确。研究人员利用韩国国民健康保险服务（NHIS）数据，构建了约114万CKD患者的队列以及与之匹配的非CKD队列（按性别和10年年龄组进行1:1匹配）。在每个队列中，研究人员识别并分析了2015–2023年随访期间的所有死亡事件，采用时间分层病例交叉设计进行分析。通过将第99百分位温度（极端高温）与第75百分位温度（中度高温）进行比较，研究人员在条件逻辑回归中采用分布式滞后非线性模型（DLNMs；滞后0–6天）估计了与全因死亡率的关联。亚组分析和敏感性分析评估了效应修饰和稳健性。随访期间，CKD组和匹配的非CKD组分别发生了223,949例和178,878例死亡。极端高温与CKD组死亡风险增加相关（OR 1.041；95% CI 1.002–1.081；p = 0.041）。组间分析显示，CKD状态未产生显著的效应修饰（相对OR 1.048；95% CI 0.990–1.110；交互作用p = 0.107）。亚组分析表明，女性、老年人、非医疗救助受益者以及高血压患者中存在显著差异。短期极端高温暴露与CKD患者死亡风险增加相关，且特定亚群易感性更高。这些发现强调了在CKD人群中实施针对性预防策略的必要性。

**慢性肾脏病中极端高温暴露与全因死亡率的关联：一项全国性时间分层病例交叉研究的解读**

**研究背景与现状**
慢性肾脏病（CKD）影响全球近10%的普通人群，因其显著增加心血管疾病（CVD）和终末期肾病（ESKD）风险，且管理负担沉重，已成为重要的全球公共卫生问题。环境因素，如空气污染和温度，已知影响多种疾病的发生与恶化。肾脏负责维持体液和电解质平衡，易受热应激影响，肾功能受损者可能面临更高的住院和死亡风险。然而，针对CKD患者，极端高温暴露作为临床危险因素的直接证据仍有限，缺乏大规模研究。为此，研究人员利用韩国全国性人群数据，整合ERA5-Land再分析气温数据集和国民健康保险服务（NHIS）数据库，旨在探究极端高温暴露如何影响CKD患者的死亡率，并假设其影响在不同亚群中存在差异。该论文发表在《Environment》。

**主要技术方法**
研究人员采用以下关键方法：1. 数据来源：从韩国NHIS数据库获取人口统计、健康筛查和死亡记录，并提取ERA5-Land的每日2米气温数据（0.1°空间网格），整合为地区单元（si/gun/gu）的日均温度。2. 研究设计：构建约114万CKD患者队列（基于尿白蛋白≥1+、eGFR<60 mL/min/1.73 m²或ICD-10 N18.x诊断）和按性别、10年年龄组1:1匹配的非CKD队列，采用双向时间分层病例交叉设计，以死亡日期为索引日，每例匹配3–4个对照日（同一年月、相同星期几）。3. 统计模型：在条件逻辑回归中嵌入分布式滞后非线性模型（DLNM），使用自然立方样条（df=3）建模暴露-反应关系（结点位于第25、50、75百分位），滞后-反应采用自然样条（两个对数间隔结点），滞后0–6天。4. 暴露定义：使用地区特异性温度百分位数，以第75百分位为参考，比较第99百分位（极端高温）的死亡风险，并计算比值比（OR）及95%置信区间（CI）。5. 亚组与敏感性分析：按性别、老龄（≥65岁）、医疗救助状态、高血压、糖尿病和eGFR分期进行亚组分析；通过改变参考温度、滞后结构、暴露指标（日最高/最低温）、调整空气污染物（PM_2.5和O₃）、相对湿度和节假日，以及改用倾向评分匹配来检验稳健性。

**研究结果**

**极端高温暴露与死亡率**
累积暴露-反应曲线显示，两组均呈非线性U型关系。与第75百分位相比，CKD组中极端高温（第99百分位）与全因死亡风险显著增加相关（OR 1.041；95% CI 1.002–1.081；p = 0.041），而匹配的非CKD组无显著关联（OR 0.993；95% CI 0.951–1.036；p = 0.735）。组间比较未达统计学显著性（相对OR 1.048；95% CI 0.990–1.110；交互作用p = 0.107）。极端低温（第1百分位 vs 第75百分位）在两组中均与死亡风险显著增加相关（CKD组OR 1.077；95% CI 1.021–1.137，p = 0.006；非CKD组OR 1.082；95% CI 1.017–1.151，p = 0.013），但组间无显著差异。

**亚组分析**
CKD组中，女性、老年人（≥65岁）、非医疗救助受益者以及合并高血压患者的极端高温死亡风险显著升高，而匹配的非CKD组对应亚群无显著关联。各亚组内CKD与非CKD间的交互作用均未达统计学显著性。按eGFR分期分析显示，CKD组内各分期（1–5期）的极端高温死亡风险均未单独达到显著水平，但未作跨组比较。

**敏感性分析**
采用不同参考温度（最适温度OT、第90百分位）、暴露指标（日最高/最低温）、滞后结构（lag 0–3和lag 0–1）以及调整空气污染物、相对湿度和节假日后，CKD组内极端高温与死亡风险的关联保持稳健，组间差异在lag 0–3时达到统计学显著性（相对OR 1.054；交互作用p = 0.042）。使用倾向评分匹配重新构建非CKD对照组后，CKD组估计值不变（OR 1.041；95% CI 1.002–1.081），组间相对OR略减弱但仍不显著（1.034；95% CI 0.977–1.093；交互作用p = 0.251）。极端高温（≥第99百分位）的可归因死亡负担在CKD组中为每10万人7.22例超额死亡（95% CI 0.06–14.06），非CKD组中接近零。

**讨论与结论**
研究发现，环境热暴露与CKD患者全因死亡风险显著相关，尤其对女性、老年人、高血压患者和非医疗救助受益者影响更大。既往在透析患者中的研究提示高温暴露可能通过血压波动导致心血管事件，本研究扩展了非透析CKD患者的证据，表明终末期肾病前阶段已存在生理脆弱性。可能的机制包括：高血压导致血管硬化和内皮功能障碍，限制适应性血管扩张；肾脏浓缩能力受损和容量调节紊乱，加剧热应激下的血容量不足和电解质失衡。组间差异未达显著，可能因CKD早期体液稳态相对保留，减弱了整体对比，但CKD组内显著关联支持热相关死亡风险真实升高。此外，两组中均观察到显著的低温相关死亡风险，与既往研究一致。研究发现女性CKD患者热相关死亡风险更高，可能与雌激素保护作用随年龄或肾功能下降而减弱，以及热应激加重内皮功能障碍和容量紊乱有关。非医疗救助受益者风险更高，可能源于更多职业热暴露，而非收入保护效应。

**研究结论**
综上所述，环境热暴露与CKD患者全因死亡率升高相关，尤其在女性、老年人和高血压患者等易感亚群中。这些发现强调了针对性预防策略的重要性，包括个体咨询、早期风险分层以及工作场所和社区适应措施，以在炎热季节调控风险。未来研究应探讨结构化热健康干预能否降低高危CKD亚群的死亡率，并阐明性别和年龄特异性易感性的生物学及社会机制。