加速生物学衰老预测虚弱ICU患者的不良预后

《iScience》：Accelerated biological aging predicts poor outcomes in frail ICU patients

　　

实足年龄常无法反映危重症中的生物学脆弱性。在这项前瞻性多国患病率研究中，研究人员评估了由Levine表型年龄模型（PhenoAge）测量的加速生物学衰老是否改善了入住6个国家8个ICU的虚弱成人（临床虚弱量表≥4）的预后预测。加速衰老（PhenoAgeAccel）定义为回归调整后PhenoAge超过实足年龄。在784个ICU床位日中，327个床位日（41.7%）被虚弱患者占用，其中208人（63.6%）显示PhenoAgeAccel。生物学年龄在预测30天死亡率方面优于实足年龄（受试者工作特征曲线下面积[AUROC] 0.66 vs 0.54）。PhenoAgeAccel与更长的ICU住院时间、更高的30天死亡率（30% vs 11%；相对风险[RR] 2.70）以及更高的死亡或ICU再入院风险（RR 2.48）相关，且在调整虚弱后仍显著。加速生物学衰老在虚弱ICU患者中常见，并可能改善仅基于实足年龄的短期风险分层。

**论文解读：加速生物学衰老预测虚弱ICU患者的不良预后**

**研究背景与问题**

在危重症医学中，实足年龄（chronological age）常被用于评估患者预后，但其无法准确反映个体的生物学脆弱性，尤其对老年或合并多种疾病的患者预测能力有限。近年来，加速生物学衰老（accelerated biological aging）——即生物学年龄（biological age）超过实足年龄的状态——被认为能更有效地预测急性护理环境中的不良结局，如死亡率、ICU再入院及术后并发症。然而，既往研究多为回顾性且局限于单国队列，缺乏对虚弱ICU患者群体中加速生物学衰老患病率及其预后价值的前瞻性、多国证据。此外，虚弱（frailty）本身与不良结局独立相关，但加速生物学衰老与虚弱之间的关系尚不明确。因此，研究人员开展这项研究，旨在量化虚弱ICU患者中加速生物学衰老的患病率，并评估其是否能在实足年龄之外改善短期风险分层。该研究论文发表在《iScience》。

**研究方法概述**

本研究为一项前瞻性多国患病率研究，纳入来自6个国家（中国香港、澳大利亚、德国、荷兰、美国、科威特）8个ICU的95名虚弱成人患者（临床虚弱量表[Clinical Frailty Scale, CFS]≥4），于2025年9月22日起连续5天收集数据。主要技术方法包括：1）使用Levine PhenoAge模型（基于白蛋白、肌酐、葡萄糖、C反应蛋白、淋巴细胞百分比、平均红细胞体积、红细胞分布宽度、碱性磷酸酶、白细胞计数9项常规血液检测指标）计算每位患者的生物学年龄；2）通过线性回归残差定义加速生物学衰老（PhenoAgeAccel），即生物学年龄超过实足年龄的正残差，以消除急性疾病对生物标志物的干扰；3）采用逻辑回归（logistic regression）和Cox比例风险回归（Cox proportional hazards regression）评估PhenoAgeAccel与30天死亡率、ICU再入院等结局的关联，并分别调整CFS、感染/脓毒症或序贯器官衰竭评估（Sequential Organ Failure Assessment, SOFA）评分；4）进行敏感性分析（限制年龄≥65岁、CFS>4等）以验证结果的稳健性。

**研究结果**

**Prevalence of PhenoAgeAccel（PhenoAgeAccel的患病率）**
通过描述性统计发现，在784个ICU床位日中，327个（41.7%）由虚弱患者占用，其中208个床位日（63.6%）属于95名PhenoAgeAccel阳性的虚弱患者。在患者层面，52.6%的虚弱ICU患者表现出PhenoAgeAccel。

**PhenoAge versus chronological age in predicting outcomes（PhenoAge与实足年龄预测结局的比较）**
通过受试者工作特征曲线下面积（AUROC）分析，实足年龄作为连续变量与30天死亡率无显著关联（p=0.559），而PhenoAge的AUROC为0.66，优于实足年龄的0.54。对于30天死亡或ICU再入院的复合结局，实足年龄无预测能力（AUROC 0.53），而PhenoAge（AUROC 0.64）和PhenoAge残差（AUROC 0.63）均为显著预测因子。存活者中位PhenoAge残差为-1.5年，而死亡患者为+7.9年（p=0.042）。

**Factors associated with the presence of PhenoAgeAccel（与PhenoAgeAccel存在相关的因素）**
通过卡方检验或Mann-Whitney U检验，PhenoAgeAccel在男性中更常见（66% vs 44%，p=0.035），且与慢性阻塞性肺疾病（24% vs 7%，p=0.021）、心力衰竭（32% vs 7%，p=0.002）和终末期肾病（14% vs 2%，p=0.039）等合并症负担更高相关。PhenoAgeAccel阳性患者的中位SOFA评分更高（6 vs 3，p=0.001），更可能患有感染或脓毒症（44% vs 22%，p=0.031），并需要全身抗生素（84% vs 53%，p=0.001）和肾脏替代治疗（16% vs 2%，p=0.022）。

**Outcomes（结局）**
通过逻辑回归分析，PhenoAgeAccel与更长的ICU住院时间（中位8天 vs 2天，p<0.001）、更高的30天死亡率（30% vs 11%；未调整相对风险[RR] 2.70，95%置信区间[CI] 1.07–6.83，p=0.024）以及更高的30天死亡或ICU再入院复合结局风险（44% vs 17.8%；未调整RR 2.48，95% CI 1.23–4.99，p=0.006）显著相关。调整CFS后，该关联仍显著（调整后比值比[aOR] 3.69，95% CI 1.41–9.68，p=0.008）。调整感染或脓毒症后，PhenoAgeAccel与复合结局的关联仍显著（aOR 3.54，95% CI 1.34–9.30，p=0.010），而感染或脓毒症本身并非独立预测因子（aOR 1.14，p=0.791）。调整SOFA评分后，该关联减弱且不再显著（aOR 2.46，p=0.084），提示急性疾病严重程度存在混杂作用。

**Sensitivity analyses（敏感性分析）**
通过Cox比例风险回归和亚组分析，所有敏感性分析显示一致的方向和效应量。限制CFS>4的患者（N=37）后，PhenoAgeAccel与复合结局的关联仍呈趋势（aOR 8.82，p=0.057）。调整CFS的Cox回归中，PhenoAgeAccel的风险比（adjusted hazard ratio [aHR]）为2.22（p=0.056），而CFS本身不显著（aHR 1.02，p=0.943）。限制年龄≥65岁患者的结果也未发生实质性改变。

**讨论与结论**

**讨论总结**
研究人员指出，加速生物学衰老在虚弱ICU患者中高度流行，尤其在合并心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等基础疾病的患者中更为突出，这强化了其生物学相关性。实足年龄在区分加速衰老与否方面无统计学意义（p=0.338），且与生存无关（p=0.559），而PhenoAge及相关指标与30天死亡率、ICU住院时间延长及死亡或再入院复合结局显著相关。与既往四项研究（包括最大的择期手术队列）的荟萃分析一致表明，加速生物学衰老与不良结局（如术后并发症、急性肾损伤、死亡率）之间存在稳健关联（平均差异11.1年，p=0.001）。从机制角度，加速生物学衰老可通过Gompertz-Makeham死亡律框架解释为基线脆弱性增加和年龄相关风险斜率增大；免疫衰老（immunosenescence）和炎症老化（inflammaging）可能是潜在生物学过程。临床意义方面：1）PhenoAge计算所需的生物标志物均为ICU常规检测项目，整合进工作流程可行且无额外成本，可改善风险分层；2）生物学年龄是动态可改变的，可能通过运动、营养支持等干预措施逆转，为术前预康复等策略提供靶点；3）与假设相反，血浆球蛋白水平与PhenoAge无正相关，表明其不适合作为危重症患者生物学衰老的替代标志物。研究局限性包括样本量较小、CFS评估存在中心间异质性、血液检测方法未标准化、未纳入非虚弱ICU患者等。

**研究结论翻译**
总之，研究人员的发现表明，由PhenoAgeAccel测量的加速生物学衰老在虚弱ICU患者中普遍存在，且与短期死亡率密切相关，而实足年龄单独预测能力有限。这些结果凸显了实足年龄作为生理韧性标志物的局限性，并将生物学年龄定位为一种动态的、临床相关的指标。将生物学衰老测量与虚弱评估相结合，可以改善急性护理中的风险分层，并加深对衰老生物学如何影响危重症结局的理解。