综述：从FEV1到小气道：生物制剂治疗哮喘中肺功能评估的方法学综述

《Journal of Asthma and Allergy》：From FEV1 to Small Airways: A Methodological Review of Lung Function Assessment in Biologic-Treated Asthma

　　

生物制剂彻底改变了重症哮喘的治疗，但其临床疗效评估主要集中于急性加重减少和症状控制，常常忽略了肺功能改善的全面评估。传统上，第一秒用力呼气容积（FEV₁）一直是评估气流受限的基石指标。然而，越来越多的证据强调小气道功能障碍（SAD）是哮喘症状、急性加重风险和治疗反应异质性的关键驱动因素。本综述探讨了现有工具和指标及其在评估生物制剂对肺功能影响方面的临床相关性，特别关注哮喘患者的小气道功能。在方法学上，研究人员评估了小气道终点在生物制剂试验和真实世界有效性研究中的生理有效性、可重复性、可行性、反应性以及当前的监管准备状态。研究人员提出，这些指标在多维终点框架内补充而非取代FEV₁。研究人员探讨了从传统肺功能检查（FEV₁、FEF_25–75，即用力肺活量25–75%时的用力呼气流量）到更先进的方法如脉冲振荡（IOS）、体描箱、多次呼吸氮气冲洗（MBNW）和新型成像模式的应用。研究人员的分析揭示了不同生物制剂（抗IgE、抗IL-5/5Rα、抗IL-4Rα、抗TSLP等）对大气道和小气道影响的差异。此外，研究人员还讨论了将小气道功能评估整合到临床试验设计和真实世界有效性评估中的方法学框架、挑战和未来方向。

**Introduction**
该引言指出哮喘是一种异质性慢性炎症性疾病，表现为可变的气流受限和气道高反应性。生物制剂（如抗IgE、抗IL-5/IL-5Rα、抗IL-4Rα、抗TSLP等）通过靶向特定炎症通路，显著减少了急性加重、改善了症状控制和肺功能，并可能改变疾病进程。然而，临床疗效评估主要依赖FEV₁，但小气道功能障碍（SAD）是哮喘症状、加重风险和治疗反应异质性的关键驱动因素，且常被忽视。传统肺功能检查对SAD不敏感，而脉冲振荡（IOS）、多次呼吸氮气冲洗（MBNW）和成像技术等先进方法可更直接地评估小气道。该综述旨在探讨这些工具及其在评估生物制剂对肺功能影响中的临床相关性，强调小气道功能的重要性。

**Methods**
该综述通过结构化叙事检索PubMed/MEDLINE、Embase和Web of Science数据库（截至2026年5月30日），结合哮喘、生物制剂、肺功能和小气道测量等概念。纳入已批准或研究中的哮喘生物制剂的人类研究，包括常规和小气道生理结局，以及方法学标准和验证研究。排除非哮喘报告、无方法学相关性的单患者报告、非生物制剂干预及无可用肺功能信息的研究。证据按测量领域、生物靶点、研究设计和临床适用性进行叙事综合。

**Pathophysiological Basis of Small Airway Dysfunction in Asthma and the Importance of Assessment**
小气道（内径<2 mm，对应支气管树第8–23代）是哮喘病理的关键部位，其炎症、黏液栓和气道重塑导致SAD，表现为外周阻力增加和早闭，引起通气不均和气体陷闭。SAD在疾病早期常无症状，但可导致呼吸困难、运动不耐受和哮喘控制不佳，并与长期肺功能下降相关。评估SAD对于全面评价生物制剂疗效至关重要，因为传统FEV₁对远端气道变化不敏感，而IOS和MBNW等指标（如R5–R20、X5、Scond、Sacin）能更特异性地反映SAD。基线SAD严重程度可预测生物制剂治疗反应，改善小气道指标与患者结局（如急性加重减少）的相关性可能优于FEV₁。因此，纳入小气道评估有助于识别不同应答表型，实现个体化治疗。

**Core Methodological Tools for Assessing Small Airway Function and Lung Function Benefits**
- **传统肺功能检查（Beyond FEV₁）**：FEF_25–75是经典小气道指标，可能比FEV₁更敏感，但受用力肺活量、呼气时间等因素影响，且变异性大。FEV₁/FVC比值用于定义气流受限，但不能区分大小气道贡献。肺功能检查依赖患者用力，对早期SAD检测有限。
- **脉冲振荡（IOS）**：一种无创、非用力依赖技术，通过施加多频率压力振荡评估呼吸力学。核心参数包括R5–R20（外周气道阻力指标）、X5（低频电抗，反映外周顺应性）和Fres（共振频率）。IOS仅需平静呼吸，特别适合儿童和无法完成肺功能检查者。研究表明IOS参数（如AX）在FEV₁正常时仍可检测SAD，并改善诊断准确性。
- **体描箱和气体稀释**：直接测量静态肺容积，关键参数包括残气量（RV）和RV/TLC比值，反映气体陷闭。哮喘患者常出现RV和RV/TLC升高，提示小气道功能障碍。这些测量是肺功能检查的重要补充，尤其在评估生物制剂对气体陷闭的改善时。
- **成像评估**：高分辨率CT（HRCT）可量化气道壁增厚和空气潴留参数，但存在辐射暴露和早期功能变化不敏感的限制。功能性成像如V/P SPECT和超极化气体MRI可评估通气不均，但成本高、可及性有限。MBNW技术提供LCI、Scond和Sacin等通气分布指标，可定位病变区域。新型成像指标如σlnCl（来自心肺成像）可预测抗IL-5生物制剂治疗反应。
- **MBNW**：多次呼吸氮气冲洗衍生指标（LCI、Scond、Sacin）是高度敏感的通气分布测量，可区分传导性和腺泡区通气不均。在哮喘中，LCI升高与嗜酸性炎症相关，SAD参数可早期识别生物制剂应答者。

**Differences in the Effects of Biologic Agents with Different Mechanisms of Action on Large and Small Airway Function**
- **抗IgE治疗（奥马珠单抗）**：主要改善过敏性哮喘的急性加重和症状控制，对FEV₁有中等程度改善，但对小气道参数（如FEF_25–75、RV/TLC）的影响不一致，部分研究显示数值趋势但未达统计学意义。其机制包括中和游离IgE、下调FcεRI受体，并可能通过IL-33/ST2轴抑制气道重塑。
- **抗IL-5/5Rα治疗（美泊利珠单抗、瑞利珠单抗、贝那利珠单抗）**：对FEV₁改善幅度中等（0.08–0.15 L），但显著改善小气道参数，如FEF_25–75、RV、RV/TLC和FRC。贝那利珠单抗在减少气体陷闭方面效果突出，优于奥马珠单抗。机制为直接清除嗜酸性粒细胞，减轻远端气道炎症和黏液栓。
- **抗IL-4Rα治疗（度普利尤单抗）**：显著增加FEV₁，并改善IOS参数（如R5–R20、X5），提示对外周气道力学有直接作用。通过抑制IL-4/IL-13信号，减少杯状细胞化生、黏液分泌和气道重塑，并降低肺泡FeNO（C_A），证明其抗炎作用延伸至远端气道。此外，可减轻间接气道高反应性。
- **抗TSLP治疗（特泽鲁单抗）**：靶向上游警报素TSLP，对FEV₁有改善，并在真实世界中观察到FEF_25–75提高。其机制为阻断TSLP，抑制整个炎症网络，包括2型和非2型炎症，因此对低嗜酸性粒细胞表型也有效。可能成为SAD突出患者的治疗选择。

**Methodological Validation of Small Airway Function as a Biomarker for Predicting and Monitoring the Response to Biologic Therapy**
- **基线SAD预测治疗反应**：较高的基线R5–R20与抗IL-5生物制剂的良好临床反应相关，联合嗜酸性粒细胞计数可提高预测准确性（AUC 85%）。相反，基线Fres升高预示需要启动生物制剂治疗，提示固定气道阻塞表型对标准治疗反应差。
- **监测早期小气道变化预测临床结局**：早期σlnCl改善（抗IL-5/5Rα治疗后4次剂量）可区分应答者，其后续症状和FEV₁改善更显著，且一年内临床缓解率更高。R5–R20改善与哮喘控制问卷（ACQ）评分和急性加重减少相关，优于FEV₁。
- **证据质量与RCTs和真实世界研究的互补作用**：RCTs证实生物制剂降低急性加重和改善FEV₁，但严格标准限制外推性。真实世界研究显示类似效果，并提供小气道参数改善的证据。GRADE分析显示，嗜酸性粒细胞和FeNO等预测效能为中等至高，但SAD特异性参数证据多为低质量，需前瞻性验证。

**Personalized Treatment Decision Framework Integrating Multidimensional Lung Function Assessment**
- **表型评估路径选择**：对于疑似嗜酸性粒细胞表型患者，尤其症状与FEV₁不匹配时，建议使用IOS或体描箱评估SAD。基线SAD评估可指导生物制剂选择，如抗IL-5/5Rα药物对嗜酸性粒细胞驱动的SAD更有效。
- **综合评估和随访**：治疗反应评估应包含患者报告结局（PROs）、小气道指标（如IOS参数）和生物标志物（如嗜酸性粒细胞、FeNO）。对于临床应答者（症状改善但FEV₁变化小），小气道改善提供客观证据；对于无应答者，需重新评估表型并考虑更换生物制剂（如转向抗TSLP）或支气管热成形术。

**Future Research Directions and Methodological Innovations**
- **新型非侵入性生物标志物**：开发便捷、经济的筛查工具，如呼出气颗粒分析（PExA）和鼻液蛋白质组学，可识别小气道疾病相关生物标志物。代谢组学和miRNA等新兴分子也具潜力。整合这些生物标志物与现有指标（嗜酸性粒细胞、FeNO），结合数字生物标志物，有助于提升患者内型分型和治疗监测。
- **头对头比较研究和长期结局评估**：需要前瞻性RCT直接比较不同生物制剂对大小气道功能的影响，并评估长期结局如肺功能下降率和临床缓解率。成像生物标志物（如QCT中的PRMfSAD、黏液栓评分）可预测治疗反应。临床缓解（无急性加重、无口服皮质类固醇、FEV₁≥80%预计值、症状控制）已成为可及目标，需结合基线生物标志物预测。
- **标准化共识和数据共享平台**：建立IOS和MBNW的标准化操作和解释指南，提高可比性。创建多中心数据共享平台（如国际严重哮喘登记处ISAR），整合多维数据（临床、生物标志物、肺功能、影像），利用大数据分析优化预测模型，推动精准医学。

**Conclusion**
该综述强调，评估生物制剂疗效需超越FEV₁，纳入小气道功能障碍（SAD）评估，因为小气道是症状控制、急性加重风险和治疗反应的核心。非侵入性SAD工具（如IOS）可提供外周气道实时评估，参数如R5–R20和Fres有助于预测和监测治疗反应。FEV₁仍有用，但应作为更广泛面板的一部分。当前临床试验过度依赖FEV₁可能掩盖生物制剂全部获益，未来研究应将小气道参数作为次要或共同主要终点。临床上，建议对考虑生物制剂的严重哮喘患者进行基线SAD评估，以指导个体化治疗。未来优先方向包括开发更易获取的SAD工具、开展头对头比较研究、建立国际标准化方案，以及阐明长期小气道改善是否可改变疾病进程或诱导缓解。将小气道健康整合到生物制剂评估中是变革性的，需要平衡使用FEV₁和先进工具以优化患者选择和治疗效果。