《iScience》：Exome sequencing and metabolite profiling identifies genetic variants associated with altered metabolism in early-onset schizophrenia
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早发性精神分裂症（early-onset schizophrenia, EOS）是一种以强遗传贡献和代谢改变（包括脂质失调）为特征的严重精神障碍。为探究EOS中遗传变异与代谢改变的关系，研究人员对28例EOS患者与20例健康对照进行了全外显子组测序（whole
早发性精神分裂症（early-onset schizophrenia, EOS）是一种以强遗传贡献和代谢改变（包括脂质失调）为特征的严重精神障碍。为探究EOS中遗传变异与代谢改变的关系，研究人员对28例EOS患者与20例健康对照进行了全外显子组测序（whole-exome sequencing）和血清代谢组学谱分析，鉴定出114个高风险基因和117个差异表达代谢物（differentially expressed metabolites, DEMs）。在多患者携带变异的风险基因中，54.35%（25/46）与临床症状相关；在差异表达脂质中，34.88%（15/43）与临床症状相关。通过整合蛋白-代谢物互作与代谢物间相关性，研究人员构建了基因-代谢物网络，鉴定出19个高风险基因连接31个失调脂质。其中20个脂质在患者中显著下调，80%（16/20）在变异携带者中进一步下调。研究结果提供了EOS发病机制中遗传-代谢互作的明确证据，并指向精神分裂症的替代性疾病机制。
研究背景与立项依据
精神分裂症（schizophrenia）是一类具有显著遗传与表型异质性的严重神经精神障碍，而早发性精神分裂症（EOS，症状起病于18岁前）作为其中神经发育亚型，表现出更高遗传负荷、更强家族聚集性及更差认知预后。既往全基因组关联研究（GWAS）与全外显子组测序（WES）已揭示大量常见与罕见风险位点，代谢组学也反复报道患者血清与脑组织中脂质及能量通路紊乱；且这些代谢异常在药物 na?ve 首发患者中即已存在，说明其反映核心疾病生物学而非抗精神病药副作用。然而，遗传变异与代谢表型之间长期缺乏系统性功能连接，分子机制不明，限制靶向治疗与客观生物标志物开发。为此，研究人员在EOS队列中并行开展WES与无靶向血清代谢组学，旨在建立基因型到代谢表型的直接轴。
本研究发表于《iScience》，样本来源于28例EOS患者与20例健康对照（HC）的同源队列，所有个体同时提供外周血DNA与血清。
主要关键技术方法
研究人员采用GATK流程从WES数据检出单核苷酸与插入缺失变异，以东亚人群MAF<0.05筛罕见变异，经Variant Effect Predictor（VEP）判定高影响变异（蛋白截短变异 PTV、破坏性单氨基酸变异 SAV），并以XHMM检拷贝数变异（CNV）；整合突变数、有害性预测与文献证据构建基因风险评分（GRS）定级114个高风险基因。代谢端使用LC-MS/MS无靶向血清代谢组，以多元线性回归校正年龄性别，FDR<0.05定117个MS2级注释DEMs。基因与代谢连接端整合蛋白-代谢物互作库与代谢物-代谢物相关矩阵建网络，并按PANSS（阳性与阴性症状量表）分值做变异携带/非携带对照比较。技术链条可概括为：WES变异识别与GRS定级 → 血清LC-MS/MS代谢谱与DEM注释 → 蛋白-代谢物网络建模 → 基因型分层代谢表型验证。
研究结果
Integrated genomic analyses identify high-risk genes in early-onset schizophrenia (EOS)
研究人员从WES检出95,445个罕见变异（1,292高影响）与658个CNV，合并去重得1,715候选风险基因；GRS>4阈值定出114个高风险基因（占突变基因6.84%），其中PTVS/SAVs与CNV共同支持子集构成核心负荷。
High-risk genes associated with symptom severity participate in metabolic pathways
46个至少2例患者携带变异的高风险基因进入PANSS关联分析，CD36、UBAP2、CCDC110、SHOX2、FAXDC2、MARCKS等变异携带者阴性/阳性/总分更高（p<0.05）。114基因中15个重叠Reactome核心代谢通路，PTGS1、SREBF1、PITPNM1、CD36、GLB1L2、INPP5D兼为脂质/糖/肌醇磷酸调控节点。
Lipid metabolism is profoundly dysregulated in early-onset schizophrenia
PCA显示组间分离；5,071个FDR<0.05 DEMs中117个获MS2注释，脂类与类脂分子占36.75%（43/117）。富集集中于嘌呤代谢与脂质稳态，DHA（FC=0.44）、亚油酸（FC=0.69）下调，硬脂酸上调，9个DEM与既往SCZ文献重复（6/9为脂质）。组织富集见脑脊液、髓鞘、脑与神经组织显著重叠。
Differential metabolites, particularly lipids, correlate with schizophrenia symptom severity
117 DEMs中22个关总分、8个关阳性、18个关阴性症状（|r2|≥0.3, p<0.1）；脂质主导总分与阳性相关集。DHA、甘氨酸-缬氨酸二肽、三甲氧唑与阴性分负关，4,6-二硝基邻甲酚等正关；α-二甲吗啉酸（alpha-dimorphecolic acid）在EOS反常升高（FC=5.34），与成人SCZ方向相反。
High-risk genes with genetic variants associated with lipid dysregulation
蛋白-代谢物网络筛得31高风险基因-94代谢物边；脂质子网含27脂质-19基因-4协同DEM。DDX3X（chrX缺失）连lysoPC 18:2等4脂质，FAXDC2错义变连多脂质，SIGMAR1、COQ10A、TTC39A为枢纽。27脂质中20个患者下调、16个变异携带者再下调（如lysoPC 22:6、DHA、punicic acid、3α-山楂酸，p低至10??级）；少数（γ-羟基丁酸等）未进一步降低，sebacic acid等3个上调脂质在携带者再上调。证明高风险基因罕见变异直接驱动脂质表型偏移。
讨论与结论翻译
研究人员讨论指出，EOS中损害性变异与DEM均更多关联阴性症状严重度，提示代谢失调更贴近神经发育与认知维度；基因组与代谢组在脂质稳态处汇聚，不是共病附带现象而是EOS遗传架构内在环节。DDX3X、FAXDC2等神经发育/脂质加工基因经lysoPC、DHA等膜脂扰动脑突触膜、髓鞘与神经免疫，构成“基因型→脂质代谢→神经发育异常”替代机制。α-二甲吗啉酸方向反转可能反映发育阶段特异性脂质重塑。网络分析超越相关而示功能机制：27脂质中85.19%在患者vs对照与携带vs非携带比较中方向一致显著。研究局限为样本小（28+20）、需独立队列复制。
结论：全外显子组测序与血清代谢组学整合揭示EOS中114高风险基因与117 DEMs，19基因-31脂质子网及变异携带分层下调证据，确立遗传-代谢互作轴，为精神分裂症脂质中心病理与早发亚型生物标志物提供机制基础。
