Periostin通过刺激皮肤神经纤维驱动银屑病进展

《iScience》：Periostin drives psoriasis progression through the stimulation of cutaneous nerve fibers

　　

皮肤神经纤维在银屑病进展中发挥重要调控作用，而Periostin（POSTN）作为神经-免疫-皮肤轴中的关键分子。研究人员利用患者样本、神经元培养体系及Postn?/?小鼠，通过分子、组织学与转录组学分析探讨了POSTN的作用。结果表明，POSTN在银屑病表皮与真皮中上调；反之，Postn?/?小鼠银屑病样症状减轻，皮肤神经纤维密度下降，痛觉背根神经节（DRG）神经元减少且突起复杂性受损。机制上，POSTN通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路促进轴突生长。此外，局部应用cilengitide凝胶改善银屑病皮肤损害。该研究最终明确POSTN是银屑病进展中皮肤神经纤维生长的关键调控因子，并凸显其作为治疗靶点的潜力。

研究背景：银屑病影响全球约2%人口，以疼痛、瘙痒及社会歧视性皮损为特征，传统观点视其为慢性免疫介导疾病，由未知抗原启动T细胞活化驱动，但发病机制尚未完全阐明。近年证据提示细胞外基质（ECM）与神经-免疫互作参与发病，皮肤神经系统活动在患者中普遍增强，异常神经活化释放P物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）等神经调质，进而促进树突细胞、T细胞等分泌IL-23、IL-17等致病细胞因子，加剧炎症与角质形成细胞过度增殖，并诱导损害部位轴突异常生长。Periostin（POSTN）作为一种matricellular蛋白，在组织重塑与创面愈合中上调，既往研究提示其可结合DRG神经元上整合素αVβ3诱导钙内流与搔抓行为，但其在银屑病神经-免疫-皮肤轴中的精确机制不清。为此，研究人员开展本研究以明确POSTN是否及如何调控皮肤神经纤维生长并驱动银屑病进展。

主要关键技术方法：研究整合人类银屑病患者皮肤样本与imiquimod（IMQ）诱导的C57BL/6银屑病样小鼠模型，以及Postn^?/?基因敲除小鼠；采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析小鼠（GSE129218）与人皮肤细胞群POSTN表达谱；通过免疫荧光染色评估表皮-真皮POSTN定位及PGP9.5⁺、TRPV1⁺、CGRP⁺、Nav1.8⁺神经纤维密度；分离培养原代DRG神经元并进行TUJ1免疫荧光与Sholl分析、Neurite-J量化轴突生长；对DRG组织及神经元培养行bulk RNA-seq与GO/GSEA富集分析；Western blot检测PI3K/AKT/mTOR通路蛋白磷酸化；以整合素抑制剂cilengitide凝胶行小鼠皮损局部干预，设左右侧自身对照。

研究结果：

Upregulated periostin in the dermal papillary layer of psoriasis-like skin（银屑病样皮肤真皮乳头层POSTN上调）：研究人员分析小鼠及人皮肤scRNA-seq，发现Postn由成纤维细胞与角质形成细胞表达；IMQ小鼠皮内POSTN mRNA与蛋白显著上调，免疫荧光显示POSTN主要定位于表皮与真皮乳头层，且与神经标志物Tuj1共定位增强，提示POSTN表达与轴突生长密切相关。

Periostin deletion mitigates psoriasis-like skin pathology in C57BL/6 mice（Periostin缺失缓解C57BL/6小鼠银屑病样皮损）：IMQ处理下，Postn^?/?小鼠皮肤肿胀、鳞屑评分降低，HE染色示表皮增厚减轻，CK14与Ki67阳性角质形成细胞比例下降，表明POSTN缺失削弱角质形成细胞过度增殖与银屑病样炎症。

Periostin deficiency limits cutaneous nerve distribution in a psoriatic mice（Periostin缺失限制银屑病小鼠皮肤神经分布）：Postn^?/?小鼠皮肤PGP9.5⁺、TRPV1⁺、CGRP⁺、Nav1.8⁺纤维密度显著减少，尤其IMQ后表皮几乎无神经纤维，证明POSTN调控皮肤痛觉感受神经分布。

Loss of periostin reduces nociceptive neuronal marker expression following peripheral nerve injury（Periostin缺失降低外周神经损伤后痛觉神经元标志物表达）：IMQ模型中Postn^?/?小鼠DRG内TRPV1⁺、CGRP⁺、Nav1.8⁺神经元数量减少，而TRPA1、TRPM8、MRGPRD、SP等标志物mRNA无差异，说明POSTN主要作用于TRPV1轴突亚型。

Loss of periostin restricts DRG axonal growth through PI3K/AKT/mTOR signaling（Periostin缺失经PI3K/AKT/mTOR信号限制DRG轴突生长）：DRG bulk RNA-seq示Postn^?/?组ECM-受体互作、黏附通路及PI3K/AKT、mTOR通路下调；Western blot确认p-PI3K、p-AKT、p-mTOR蛋白降低，机制上POSTN通过该轴促进感觉神经元轴突生长。

Periostin expression modulates neurite outgrowth（Periostin表达调节突起向外生长）：原代DRG神经元培养中Postn^?/?轴突分支与长度减少，外加重组POSTN（rPOSTN）恢复生长；整合素Itgav/Itgb3在皮肤与DRG神经元表达，cilengitide预处理抑制轴突向外生长，证实POSTN经αVβ3整合素受体直接促轴突生长。

Integrin inhibition by cilengitide mitigates psoriasis-like skin inflammation（cilengitide抑制整合素缓解银屑病样炎症）：IMQ小鼠背部左右对照，cilengitide凝胶侧红斑、鳞屑、表皮增厚、CK14/Ki67阳性率及PGP9.5/CGRP神经密度均下降；延迟至第3天给药仍有效，提示靶向POSTN-αVβ3/β5轴具治疗潜力。

讨论与结论翻译：银屑病患者及模型皮损中皮肤神经纤维过度神经支配提示其主动塑造局部免疫环境并可作为靶点。本研究填补上游调控空白，确立POSTN——这一在银屑病及IMQ模型真皮乳头层显著升高的matricellular蛋白——为神经重塑与皮肤稳态的关键介质。POSTN缺失减轻银屑病样病理、降低皮肤神经纤维密度、损害DRG痛觉神经元突起复杂性；机制为POSTN结合DRG神经元整合素αVβ3激活PI3K/AKT/mTOR促轴突生长；局部cilengitide干预改善皮损。结论：POSTN是银屑病进展中皮肤神经纤维生长的关键调控因子，靶向POSTN-受体互作为缓解银屑病神经症状与皮损的潜在治疗策略。论文发表于《iScience》。