《Frontiers in Neurology》：PPD skin test positivity and in-hospital mortality across age groups in non-HIV tuberculous meningitis: a retrospective cohort study
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背景：纯化蛋白衍生物（Purified Protein Derivative，PPD）皮肤试验反应性反映对结核分枝杆菌的细胞介导免疫应答。关于PPD反应性在结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）中的预后关联证据，尤其是其在各年龄组
背景：纯化蛋白衍生物（Purified Protein Derivative，PPD）皮肤试验反应性反映对结核分枝杆菌的细胞介导免疫应答。关于PPD反应性在结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）中的预后关联证据，尤其是其在各年龄组的差异，仍较有限。方法：研究人员开展单中心连续非HIV TBM患者回顾性队列研究，采用Firth惩罚逻辑回归估计PPD状态与院内死亡的关联（固定临床协变量集），并以熵平衡作互补协变量平衡分析；在乘性与加性尺度评估年龄相关异质性，用限制立方样条（restricted cubic splines，RCS）探索；以受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）、乐观校正AUC、Brier分数、校准截距与斜率及决策曲线分析总结判别、校准与探索性决策曲线净获益。结果：1574例患者中187例（11.9%）住院期间死亡。固定临床模型中，全队列（OR 1.30，95% CI 0.74–2.19）与成人（OR 0.68，95% CI 0.31–1.34）均未发现PPD阳性与死亡有明确关联。211名儿童中，PPD阳性25人死9人、阴性186人死13人；年龄与诊断类别校正后儿科估计OR 7.20（95% CI 2.70–18.94），但基于22例儿科死亡，属假设生成。成人对儿童的乘性交互OR 0.08（95% CI 0.02–0.28），标准化死亡概率对比的儿科减成人差为0.321（95% CI 0.158–0.510）。全队列模型判别中等（AUC 0.673；乐观校正AUC 0.647；Brier 0.0994）。儿科主要模型E值点估计4.81、下限近似RR转换后2.67。结论：全队列未见PPD阳性与院内死亡有明确关联；儿科关联大但不精确，依赖9例PPD阳性死亡，应作探索性信号而非确立的年龄依赖预后关联。需多中心研究用标准化PPD流程、定量硬结与检测时机数据及详细基线严重程度指标独立复制该儿科关联。
研究背景与立项依据
结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是肺外结核中最具破坏性的形式，即便及时抗结核治疗仍有高死亡与永久神经残疾风险，当代队列报道院内死亡率约10%–30%。现有TBM预后研究多聚焦临床分期、脑积水、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）参数、HIV状态与耐药，PPD皮肤试验作为迟发型超敏反应与细胞介导免疫间接标志，在重症结核包括TBM中可因皮肤无反应性反映免疫受损，但其在已确诊TBM中的预后价值及年龄分层差异证据有限。鉴于免疫成熟与调控存在年龄差异，研究人员开展本研究以明确非HIV TBM中PPD阳性与院内死亡的关联是否随年龄变化，论文发表于《Frontiers in Neurology》。
主要关键技术方法
研究为长沙市中心医院2013年10月1日至2024年1月1日连续非HIV TBM单中心回顾性队列（最终1574例，儿科院211例≤18岁、成人1363例>18岁）。暴露为电子病历二值PPD解释（成人及无风险因素儿童硬结≥10 mm、高风险儿童≥5 mm）。结局为索引住院全因死亡。推理用Firth惩罚逻辑回归配固定临床协变量集，儿科主模型仅调年龄与诊断类别以防过拟合；以熵平衡（entropy balancing）作互补协变量平衡并用调查加权逻辑模型验效；年龄异质性在乘性（交互项OR）与加性（标准化风险差）双尺度评估，连续年龄用RCS（结点4/30/52/74岁）探索非线性；模型性能报AUC、乐观校正AUC（1000自举）、Brier分数、校准截距/斜率及决策曲线净获益；儿科OR经近似OR-to-RR转换算E值。
研究结果
患者特征：1574例中存活1387、死亡187（11.9%）；PPD阳性131（8.3%）。儿童PPD阳性死9/25（36.0%）、阴性死13/186（7.0%）；成人阳性死8/106（7.5%）、阴性死157/1257（12.5%）。全队列与成人固定模型完例分别为1572与1361。
固定模型估计：全队列PPD OR 1.30（95% CI 0.74–2.19，p=0.346）；成人OR 0.68（95% CI 0.31–1.34，p=0.284）；儿童单变量Firth OR 7.40（2.76–19.62），调年龄与诊断类别后OR 7.20（2.70–18.94），加调脑积水与免疫缺陷敏感模型OR 9.42（3.33–27.40）。交互：成人对儿童乘性交互OR 0.08（0.02–0.28）；加性上儿科减成人标准化死亡概率差0.321（0.158–0.510）。
熵平衡：绝对标准化均差<0.001，加权结局OR 1.06（0.59–1.90），截尾权重后1.00（0.58–1.74），全队列无关联。
模型性能：全队列含PPD模型AUC 0.673、乐观校正0.647、Brier 0.0994、校准截距?0.028、斜率1.009；去PPD模型AUC 0.671、乐观校正0.651；表观AUC仅高0.002而乐观校正反低0.004，决策曲线净获益差≤0.0010。
RCS探索：年龄×PPD交互Wald χ2=14.34（df=3，p=0.002），非线性分量p=0.034；点估计曲线非单调，约30.1岁与78.1岁跨过OR=1，置信带在两交叉点附近宽。
讨论浓缩
全队列估计与无关联相容但不精确；儿科关联大但在仅22例儿科死亡（9例PPD阳性）下统计脆弱，Firth罚项不补稀疏格信息缺失，应作外部验证信号。诊断类别在PPD组间分布相似，但多数属拟似/可能TBM、微生物确认少且死亡者无CSF培养阳性，不能排除诊断误分与未录神经严重程度（GCS、意识水平、MRC分期）残混杂。年龄相关免疫成熟为可能机制假说，但本研究未测细胞因子、免疫表型、PPD硬结直径或纵向免疫应答。成人估计与无关联或轻度反向均相容，PPD不可解为保护因子；模型判别中等，PPD加入不改善乐观校正AUC与决策净获益，不支持作独立预后预测。局限含单中心回顾、儿科事件少、神经严重程度缺录、无症状起始至治疗时间/营养/炎症标志物、PPD仅二值无硬结直径与IGRA、儿童阈值不一致致暴露分类差混、无院外随访。E值4.81（点）/2.67（下限）表明需未测混杂RR≈4.81方移点估计、2.67方移CI至无效，但因神经严重程度缺录临床级混杂仍 plausible。
结论翻译
研究人员发现全队列中未见PPD阳性与院内死亡有明确关联。儿科关联大但不精确，成人CI含无效值。因儿科结果依赖9例PPD阳性死亡且重要严重程度指标缺录未能进入多变量调整，不应视为年龄依赖预后关联的确定证据。前瞻性多中心研究应标准化PPD操作、读取与时机，保留定量硬结测量与干扰素γ释放试验（interferon-γ release assay，IGRA）结果，系统记录GCS、MRC分期与治疗延迟，并累积足够儿科事件以独立复制。
