Efgartigimod作为一线治疗失败的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患者的挽救治疗：一项病例系列

《Frontiers in Neurology》：Efgartigimod as a salvage therapy for anti-NMDAR encephalitis patients after first-line treatment failure: a case series

　　

背景：作为Fc受体（Fc receptor）抑制剂，efgartigimod（EFG）可降低血清IgG（immunoglobulin G）水平，这可能对抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate-receptor，NMDAR）脑炎（NMDARE）的治疗产生积极影响。本研究旨在评估EFG对一线治疗失败的NMDARE患者的治疗效果和安全性。方法：研究人员回顾性分析了5例一线治疗失败的NMDARE患者。所有患者均接受静脉注射EFG（10 mg/kg/周）。研究人员对所有患者进行神经功能评估、脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）和血液学检查、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及脑电图（electroencephalogram，EEG）以评估EFG的治疗效果。结果：EFG治疗后，平均改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分从基线时的4.00±0.70降至1.60±0.89，平均自身免疫性脑炎临床评估量表（Clinical Assessment Scale in Autoimmune Encephalitis，CASE）评分从14.6±6.58降至2.80±2.95。从EFG治疗到显著神经功能恢复（定义为mRS降低≥2）的平均时间为2.40±2.19周。此外，EFG治疗一周后，平均血清IgG水平从基线时的16.13±7.47 g/L降至7.75±5.17 g/L。EFG治疗后4周，IgG水平进一步降至4.97±2.30 g/L。同时，5例患者中有4例的CSF中抗NMDAR抗体转为阴性。EFG有助于减轻MRI或EEG评估发现的异常。结论：EFG可快速改善一线治疗失败的NMDARE患者的神经功能并改善预后。同时，未发现严重不良事件。EFG的治疗机制可能与清除含有抗NMDAR抗体的IgG有关。

**论文解读：Efgartigimod作为一线治疗失败的抗NMDAR脑炎患者的挽救治疗——一项病例系列研究**

**研究背景与问题**
抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎（NMDARE）是最常见的自身免疫性脑炎，具有致命性临床表现和不良预后。Dalmau等报告，NMDARE的估计死亡率为4%，从发病到患者死亡的时间为3.5个月，约30%的患者需要入住重症监护室，且超过25%的患者在治疗后仍存在严重残疾。目前，NMDARE尚无针对病因的治疗方法。尽管大多数患者受益于一线免疫治疗（包括静脉注射甲泼尼龙冲击疗法（IVMP）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换（PE）），但仍有19%–33%的患者对一线或二线治疗反应不佳，遗留持续的神经及精神心理问题。此外，使用皮质类固醇可能导致感染、骨质疏松和骨坏死；PE为有创操作，在儿童患者中实施困难，并可能引起病毒传播和凝血障碍；IVIG价格昂贵、依赖血浆捐献，且可增加正常IgG的溶酶体降解。二线免疫治疗（如环磷酰胺和利妥昔单抗）虽常用于一线治疗反应不足的患者，但环磷酰胺细胞选择性较差，作为细胞周期非特异性细胞毒药物，可影响增殖期细胞和G0期静息细胞，导致骨髓抑制和性腺毒性等严重不良反应；利妥昔单抗可耗竭CD20阳性B细胞从而减少后续抗体产生，但不能直接清除已有的循环抗体，且对产生抗体的CD20阴性浆细胞作用有限。

由于抗NMDAR抗体与NMDAR的结合在NMDARE发病机制中至关重要，清除抗NMDAR抗体可能成为治疗NMDARE的新方法。Efgartigimod（EFG）是一种人IgG Fab片段，可加速IgG的分解并减少致病性IgG及IgG免疫复合物，从而快速特异性地清除血清IgG，尤其是含有抗NMDAR抗体的IgG1亚型。EFG已在重症肌无力、原发性免疫性血小板减少症、大疱性类天疱疮、视神经脊髓炎和吉兰-巴雷综合征等自身免疫性疾病中显示出满意疗效，因此可能对NMDARE具有潜在积极作用。目前，关于EFG用于NMDARE的研究极少。Liu等在一项多中心研究中发现EFG的治疗效果与IVIG和葡萄球菌蛋白A柱免疫吸附（SPA-IA）相似，但该研究将EFG与IVMP及其他二线免疫治疗联用，结果可能未能真实反映EFG的疗效。其他少数研究均为病例报告，科学影响力有限。因此，本研究纳入了对一线免疫治疗反应不佳并随后接受EFG作为挽救治疗的NMDARE患者，旨在探讨EFG对一线治疗失败NMDARE患者的治疗效果和安全性。

**研究开展内容与结论**
研究人员开展了一项回顾性、单中心研究，纳入5例（4男1女）一线治疗失败的NMDARE患者（平均年龄36.60±18.24岁，范围16–62岁），所有患者均无肿瘤或自身免疫性疾病史，4例发病前有感染史，1例发病前4周行痔疮手术（潜在诱因）。患者均接受一线治疗（IVIG+IVMP，1例额外行PE）后失败，随后接受静脉EFG（10 mg/kg/周）作为挽救治疗，平均从发病到EFG应用时间为5.4±2.3周。EFG治疗期间，除口服甲泼尼龙维持剂量外，停用其他免疫治疗。主要结局为EFG治疗后4周的神经功能（mRS和CASE评分），次要结局包括神经功能改善时间、血清或CSF中IgG和抗NMDAR抗体浓度、MRI和EEG恢复情况，以及不良事件。

**主要关键技术方法**
本研究为回顾性单中心病例系列，样本来源于一家医院。关键技术方法包括：（1）神经功能评估：采用改良Rankin量表（mRS）和自身免疫性脑炎临床评估量表（CASE），由两名神经科医生独立评估，每周进行直至稳定，随后在1、3、6个月及末次随访时评估；（2）脑脊液（CSF）检查：包括白细胞计数、生化分析和抗NMDAR抗体浓度，在发病时、EFG治疗前及治疗后4周进行；（3）血液学检查：包括全血细胞计数、生化分析和抗NMDAR抗体浓度，每周进行；（4）影像学检查：MRI（T1、T2、FLAIR、DWI及增强扫描）和视频EEG，在发病时和EFG治疗后4周进行；（5）统计分析：因样本量极小（仅5例），仅进行描述性分析（个体轨迹和效应量），未进行统计显著性检验。

**研究结果**

**3.1 人口学信息、临床特征及治疗流程**
共筛选26例NMDARE患者，其中5例一线治疗失败。所有患者均接受一线治疗（IVIG+IVMP，1例加PE），平均发病至EFG应用时间为5.4±2.3周。EFG治疗持续4周（3例）、7周（1例）或仅1次（1例）。

**3.2 神经功能评估**
所有患者基线时存在显著神经功能障碍，平均mRS和CASE评分分别为4.40±0.89和16.8±7.73。一线治疗2周后，平均mRS和CASE评分分别为4.00±0.70和14.6±6.58，几乎无下降。EFG治疗后神经功能显著改善，呈时间依赖性：治疗后1周，3/5患者CASE下降≥2；治疗后4周，平均mRS从4.00±0.70降至1.60±0.89，平均CASE从14.6±6.58降至2.80±2.95。所有患者最终实现显著神经功能恢复（mRS下降≥2），平均恢复时间为2.40±2.19周。末次随访时，平均mRS和CASE分别为1.00±0.71和1.80±1.48，所有患者mRS≤2，1例完全恢复（mRS=0，CASE=0）。

**3.3 脑脊液检查**
基线时CSF白细胞计数升高（46.20±54.87×10?/L）和蛋白浓度升高（0.50±0.22 g/L），一线治疗未影响这些指标。EFG治疗后CSF白细胞计数（41.80±48.01 vs. 7.60±7.27）和蛋白浓度（0.51±0.25 g/L vs. 0.26±0.14 g/L）均降低。抗NMDAR抗体滴度显著下降，4/5患者转为阴性，1例从1:100降至1:10。

**3.4 血液学检查**
EFG治疗后血清IgG水平显著降低：治疗后1周从基线16.13±7.47 g/L降至7.75±5.17 g/L，治疗后4周进一步降至4.97±2.30 g/L。血清抗NMDAR抗体检测：3例转为阴性，1例滴度显著降低，末次随访时所有患者均为阴性。

**3.5 MRI和脑电图**
4/5患者基线MRI显示脑炎征象（额叶、颞叶、顶叶、岛叶皮质信号异常等），1例显示左顶颞区局灶性柔脑膜强化。EFG治疗后，所有MRI异常患者病变显著缩小，2例MRI转阴，2例病变缩小伴脑水肿减轻。EEG方面：4/5患者基线显示中重度异常（弥漫性θ/δ活动、多灶性尖波/棘波等），EFG治疗后2例转正常，2例显示轻度异常（偶见δ活动），无尖波/棘波出现。

**3.6 预后**
末次随访时无一例复发。1例完全恢复，其余4例报告永久性神经功能障碍（精神障碍、记忆障碍、睡眠障碍），但无癫痫、运动障碍、自主神经功能障碍和脑干功能障碍。mRS评分：1例2分，3例1分，1例0分；CASE评分：1例4分，2例2分，1例1分，1例0分。平均mRS和CASE分别为1±0.63和1.8±1.33。从EFG治疗开始到神经功能稳定的平均时间为5.8周。

**3.7 不良事件**
共记录6例不良事件（AE），均为CTCAE v5.0 1级或2级，无≥3级AE或严重AE。3例认为与EFG相关：1例2级肺部感染（可能）、1例1级肝损伤（一过性ALT/AST升高，自行恢复，很可能）、1例1级过敏反应（可能）。另外3例（1级和2级肺部感染各1例、1级尿路感染1例）与EFG无关，基线时已存在，治疗后未进展。

**讨论与结论**
讨论部分指出，EFG对一线治疗反应不佳的NMDARE患者具有积极治疗作用，即使未使用其他二线免疫抑制剂。其机制可能与清除IgG和抗NMDAR抗体水平有关：症状缓解（mRS和CASE下降）伴随血清或CSF中IgG和抗NMDAR抗体浓度降低；抗NMDAR抗体滴度或IgG水平较高的患者神经功能障碍更严重、持续时间更长、预后更差。此外，EFG可恢复MRI和EEG的异常改变。EFG起效时间个体化，但多数患者治疗4周后症状缓解，10 mg/kg/周剂量有效且安全。未来，EFG可能作为NMDARE的潜在辅助治疗，尤其与一线或二线免疫治疗联用，通过快速降低循环NMDAR抗体水平，为病因治疗或其他免疫抑制治疗发挥作用提供治疗窗口。
与Liu等研究比较，本研究的患者为一线治疗失败的难治性NMDARE，而非初发急性患者，且EFG仅与维持剂量皮质类固醇联用，未使用其他二线免疫抑制剂，因此观察到的神经功能恢复更可能归因于EFG。但大部分患者（4/5）遗留永久性神经功能障碍，而Liu等研究显示完全恢复，这可能与患者异质性（初发vs.难治）及多药联合治疗有关。
关于EFG剂量，文献报道范围10–20 mg/kg/周，本研究中1例单次输注后快速改善，可能与基线抗体负荷较低有关。EFG与IVIG可能存在拮抗作用（EFG加速外源性IgG清除），因此不建议两者联用，但本研究患者已接受IVIG失败，EFG仍有效。血清IgG水平可作为指导EFG剂量调整的辅助客观指标。
本研究局限性：样本量小（5例）；末次随访时间不一致；回顾性、无对照组；缺乏与IVIG、PE的机制比较；一线治疗迟发反应或疾病自限性可能被误归为EFG疗效；辅助治疗和维持剂量皮质类固醇可能为混杂因素。

**结论翻译**：
对于一线治疗失败的NMDARE患者，使用EFG可获得足够的治疗效果。EFG可快速改善NMDARE患者的神经功能和最终预后。此外，未发现严重不良事件。EFG的治疗机制可能与清除含有抗NMDAR抗体的IgG有关。需要更大样本量和前瞻性设计的研究，可能聚焦于使用EFG（单用或联合其他一线/二线治疗）作为IVIG或PE的替代药物来治疗NMDARE。