综述：光生物调节在卒中后功能障碍中的应用：近期临床研究的文献综述

《Frontiers in Neurology》：Application of photobiomodulation in post-stroke dysfunctions: a literature review of recent clinical studies

　　

卒中患者常经历不同程度的卒中后功能障碍，包括运动、认知、言语及其他功能损伤。这些卒中后功能障碍严重影响患者的日常生活和生活质量。多年来，研究人员致力于寻找非侵入性治疗方法以改善这些功能缺陷并提高患者生活质量。光生物调节（Photobiomodulation, PBM）是一种非侵入性光疗法，可通过促进神经发生并诱导抗凋亡、抗炎和抗氧化反应，成为多种神经系统疾病的辅助疗法。现有动物实验证据表明，PBM可能为卒中患者带来潜在益处。然而，可靠的临床证据仍然有限。近期临床研究提供了支持PBM在卒中后功能障碍（包括运动、认知和言语障碍）疗效的新数据。这些研究采用经颅PBM（transcranial PBM, tPBM）治疗认知障碍和失语症，或直接对外周瘫痪肢体进行外周PBM治疗，以改善肢体痉挛和疼痛。本小型综述总结了这些研究的关键发现，并讨论了PBM的相关挑战和前景。

**作用机制与PBM的神经生理效应**
目前普遍认为，PBM的线粒体效应主要由细胞色素c氧化酶（cytochrome c oxidase, CCO）对光子的吸收介导，CCO是红光的主要线粒体发色团。作为线粒体呼吸链复合物IV的组成部分，CCO负责将电子从细胞色素c转移到分子氧（O₂）。通过葡萄糖代谢，O₂转化为水，并在此过程中生成ATP。在缺氧或细胞损伤时，一氧化氮（NO）可能抑制CCO酶活性，导致电子传递效率受损、线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential, MMP）降低及ATP生成减少。当CCO吸收PBM在红光（600–700 nm）和近红外（760–940 nm）光谱范围内的光子时，CCO双核中心（heme a3/CuB）中的抑制性NO可被光解离，导致MMP升高，进而增加质子梯度和线粒体ATP生成。该过程触发第二信使的释放，包括NO、钙离子（Ca²⁺）和活性氧（reactive oxygen species, ROS），从而激活核因子-κB（NF-κB）、p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和蛋白激酶D2（PRKD2）等信号通路，进而调控分化、增殖和迁移等下游细胞反应。此外，PBM触发逆行线粒体信号，刺激线粒体向细胞核发出信号以改变基因表达，增强线粒体功能和生物发生，最终引发细胞内变化的级联反应，影响ATP合成、pH、cAMP水平和细胞内氧化还原电位。研究人员还探讨了PBM的非线粒体效应，这些效应涉及从细胞膜光吸收和蛋白质构象调节出发的信号通路。例如，PBM可影响瞬时受体电位（transient receptor potential, TRP）通道，这些通道是细胞对各种外部刺激（如光、压力和热）的多效性传感器，参与许多细胞过程。

在脑组织中，PBM增强神经元代谢能力，并协调抗氧化、抗炎和抗凋亡反应，最终促进血管生成、神经发生和突触发生，这些依赖于其神经生理效应。首先，PBM产生可控量的ROS，抑制NF-κB等信号通路，通过抑制炎症、减少氧化应激和促进神经元再生，最终减轻神经损伤并促进神经功能恢复。其次，PBM与凋亡信号通路相互作用，调节Bax/Bcl-2比值，减少神经元凋亡，发挥神经保护作用。第三，PBM通过升高NO水平扩张血管直径，增强脑血流量，同时通过上调缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成，从而改善组织氧合和代谢废物清除。第四，PBM刺激脑膜淋巴管并增强类淋巴引流效率，从而增强脑部废物清除，减轻脑组织慢性炎症。

**PBM在卒中后功能障碍中的应用**
卒中患者因脑部不同部位的损伤常出现多种功能障碍，包括肢体瘫痪、失语症、吞咽困难、认知障碍和精神疾病。这些功能障碍深刻影响患者的日常生活能力和生活质量。过去十年，多项临床研究报告PBM可改善卒中后功能障碍。这些研究中的PBM范式包括经颅和外周PBM。

**经颅PBM（tPBM）**是治疗神经系统疾病的主要范式。对于卒中后功能障碍，tPBM已被证明可改善认知功能和失语症。

**认知障碍**：卒中后认知障碍主要表现为执行功能、记忆、注意力、语言和视空间功能差，常发生在卒中后6个月内。约1/3的卒中患者出现认知障碍，这与较差的功能结局、依赖性增加、死亡率升高和卒中复发风险增加相关。既往研究报告tPBM可增强健康个体的认知功能，并对轻度认知障碍（MCI）、创伤性脑损伤（TBI）和阿尔茨海默病（AD）等疾病的认知障碍具有治疗潜力。近期研究开始探索PBM在卒中患者认知障碍中的应用，并取得了初步积极结果。Paolillo等人在卒中后偏瘫患者中将神经肌肉电刺激（NMES）治疗与tPBM相结合。经过3个月的联合NMES和PBM治疗后，卒中患者表现出显著的认知改善，而仅接受NMES治疗的患者未见明显认知获益。该研究中，激光干预前后顶叶和额叶区域的热成像显示，每个感兴趣区域皮肤温度显著升高，提示血流增强可改善局部氧合和营养输送。研究人员认为，PBM的血流动力学、光化学和光物理效应可能促进神经可塑性，从而支持功能和认知恢复，尤其是在与NMES联合使用时。在另一项随机试验中，Huang等人研究了红光PBM对认知障碍卒中患者认知功能的影响。共纳入90名卒中患者，按1:1比例随机分配至红光治疗组或假红光治疗组。红光治疗组患者佩戴LED头盔和LED腹带，每周接受5次、每次30分钟的红光PBM治疗，而另一组患者佩戴相同方式但保持关闭的红光设备（假刺激）。在总共3个月的干预后，两组患者随访至6个月研究终点。在6个月随访时，PBM治疗组患者的蒙特利尔认知评估（MoCA）和简易精神状态检查（MMSE）评分显著高于治疗前和假刺激组，表明红光PBM改善了卒中后认知障碍。此外，PBM组在随访期间卒中复发率较低。研究人员还分析了两组血液和尿液样本中参与甲醛（FA）代谢的关键酶和代谢物的差异。他们提出FA导致认知下降，而630 nm红光可通过激活甲醛脱氢酶（FDH）和下调氨基脲敏感性胺氧化酶（SSAO）降解FA，从而改善认知功能。值得注意的是，FDH在肝脏中广泛表达，既往研究表明630 nm红光可穿透小鼠腹部区域调节肝功能并增强FDH活性。因此，在肝脏附近使用腹部光源可增强tPBM对阿尔茨海默模型小鼠认知功能的作用。因此，该随机试验中使用LED腹带可能有助于激活卒中后认知障碍患者的FDH。

**失语症**：失语症是卒中的常见并发症，由脑部语言关键区域和网络损伤引起。言语语言治疗（SLT）是卒中后失语症的重要有效治疗方法。然而，临床实践中SLT的治疗效果仍然有限。2020年，一些学者探讨了PBM对卒中后失语症的潜在益处。Naeser等人报告，红/近红外tPBM治疗可改善因左半球（LH）卒中导致失语症患者的命名能力。他们招募了6名失语症卒中患者，包括3例轻度至中度非流畅性布罗卡失语症、2例恢复的非流畅性布罗卡失语症和1例罕见的单侧词聋流畅型病例，并设计了四种方案。方案A：LED簇头放置在双侧半球和顶点处的辅助运动区（SMAs）。方案B：LED簇头放置在患侧左半球。方案C：LED簇头放置在患侧左半球和前发际线处内侧前额叶皮层（mPFC）的一个中线位置。方案D：LED簇头放置在患侧左半球和mPFC及楔前叶（高顶叶）的两个中线节点上。每个方案要求患者接受18次tPBM治疗（每周3次，治疗间隔至少48小时）。患者1和患者2首先接受方案A，费城命名测试（PNT）结果显示其图片命名未改善。相反，在方案B后，他们的命名能力显著改善。在方案A后，患者1的显式图片命名任务fMRI扫描显示双侧半球激活增加，包括右额叶、颞叶和顶叶区域、对侧皮质区域以及中线顶点处的双侧SMAs。方案A和B的不同LED放置位置分别影响不同的表面脑皮层区域，但仅患侧左半球放置与命名性能的显著改善相关，而双侧放置则无此效果。因此，其余4名患者在后续研究中未接受双侧LED放置。患者5和患者6在方案D后对类别命名测试或图片命名测试反应良好。相比之下，患者3和患者4在方案C后对类别命名未表现出良好反应。研究人员认为，方案D为失语症患者提供了显著的命名能力改善，表明tPBM可作为卒中后失语症的非侵入性治疗方法。

**外周PBM**：外周PBM直接照射瘫痪肢体。一些学者将这种针对外周组织或器官的范式称为“远程PBM”。直接对瘫痪肢体进行PBM照射可减轻卒中后患者的痉挛和疼痛。

**肢体痉挛**：痉挛是一种以肌张力增高为特征的神经肌肉功能障碍。卒中后肢体痉挛会减少身体活动并诱发代偿性运动模式，导致瘫痪肌肉萎缩和无力，这与运动功能降低密切相关。由于PBM对肌肉疾病具有治疗作用并可预防肌肉疲劳，dos Reis等人研究了低强度激光（808 nm）对痉挛性偏瘫患者痉挛肌疲劳和力量的即时影响。激光探头以90°角轻微压力静止接触皮肤，分别施加于股直肌和股肌的30个点。PBM后，患者接受等长测试和血乳酸水平测试。与无PBM条件相比，患者峰值扭矩显著增加，痉挛运动后肌肉的乳酸浓度显著降低，表明PBM改善了肌肉性能而不直接增加疲劳，从而成为治疗痉挛肌的有效方法。研究人员认为，PBM激活肌肉组织中的线粒体功能以升高细胞内ATP，确保细胞活动有更多能量可用。此外，PBM通过瞬时释放NO诱导平滑肌松弛并增加外周微循环，从而改善再灌注血流并降低乳酸浓度和肌肉疲劳。在随后的实验中，dos Reis等人研究了PBM对慢性卒中患者下肢痉挛肌活动的影响。激光探头放置在瘫痪肢体的股直肌和股内侧肌上，依次照射每块肌肉的30个点。PBM后，患者使用视觉模拟量表（VAS）、等速测力仪和肌电图（EMG）进行评估。研究人员观察到患者VAS疼痛评分显著降低，肌肉疲劳起始延迟，扭矩峰值增加，表明PBM可能增强肌纤维募集并减轻卒中痉挛患者的疼痛强度和肌肉疲劳。他们认为PBM可调节痉挛肌的肌电活动，促进痉挛股直肌中更多运动单位的募集，并通过肌肉松弛和刺激内源性阿片释放发挥镇痛作用。随后，这些研究人员研究了PBM对慢性卒中后患者痉挛肌行为的影响。共15名伴有肱二头肌痉挛的慢性偏瘫患者接受了10次PBM治疗（针对肱二头肌）。肘关节活动范围（ROM）测试、肌电图（EMG）和测力计结果显示，PBM显著增加了肘关节ROM、平均扭矩和EMG均方根（RMS），表明PBM改善了慢性卒中患者痉挛肘关节的ROM、肌肉激活和痉挛肱二头肌的纤维募集。此外，研究人员发现，在外骨骼辅助功能治疗前进行PBM干预，可显著提高运动训练中的表现，增加ROM和肌纤维募集。他们提出，PBM与外骨骼辅助功能治疗相结合可能为治疗卒中后神经肌肉后遗症提供一种新选择。在最近的一项研究中，dos Reis等人研究了PBM对痉挛性偏瘫卒中患者瘫痪上肢疼痛缓解的效果。他们招募了15名卒中后个体，并在10次PBM治疗前后测量了瘫痪上肢的疼痛和ROM。VAS结果显示，PBM治疗后偏瘫患者报告的疼痛降低了38%。值得注意的是，与治疗前相比，瘫痪肢体的肘关节伸展增加了46.1%。该研究表明，PBM显著降低了疼痛水平并改善了上肢痉挛的ROM。综上所述，上述系列临床试验表明，对瘫痪肢体进行PBM照射可通过减少肌肉疲劳和疼痛水平、扩大关节活动范围，显著改善痉挛性偏瘫卒中患者的运动障碍。

在另一项研究中，Casalechi等人报告，PBM联合静态磁场（sMF）对卒中幸存者的功能性移动有急性积极影响，通过减少双下肢的肌肉无力。他们招募了12名可赤脚行走（无论是否使用助行器，如拐杖）并能完成6分钟步行测试（6MWT）和计时起立行走测试（TUG）的偏瘫卒中患者。将一组12个可产生35 mT磁场的二极管设备放置在双下肢膝伸肌的9个部位、膝屈肌的6个部位和足底屈肌的2个部位。最终，10名患者完成了4周治疗。治疗期间，患者在接受PBM（每部位30 J）联合sMF治疗后，6MWT和TUG测试均显著改善。研究人员得出结论，这种联合方法有益于卒中后功能性移动，代表了康复期间治疗运动障碍的一种有前景的替代方案。

**偏瘫肩痛（HSP）**：偏瘫肩痛是卒中后常见并发症，常减少肩关节活动范围并限制运动功能。HSP的病因是多因素的，包括肩关节半脱位、肌肉痉挛/松弛、粘连性关节囊炎、肩袖损伤和肩手综合征。近期一项荟萃分析表明，约22–47%的患者会出现这种肩痛。PBM治疗已证明在缓解各种肩颈病变的疼痛和改善功能方面有效。早在2009年，Karabegovi?等人使用830 nm激光照射肩部痛点及手背肿胀区域，减轻了肩痛和肩手综合征。随后，Jan等人认为PBM在减轻卒中患者肩痛和提高满意度方面优于干扰电疗法。在最近一项研究中，研究人员比较了PBM和神经肌肉电刺激（NMES）治疗HSP的疗效。在该试验中，一组25名患者接受904 nm激光照射肩关节9个点，每周3次，持续4周；另一组25名患者接受NMES刺激冈上肌和三角肌附近的运动点，每周5次，持续4周。研究人员发现，在经典物理治疗练习（被动、被动辅助、主动ROM、拉伸和强化练习）基础上同时进行PBM或NMES，均可有效缓解肩痛并改善肩关节功能。尽管作用机制不同，PBM和NMES在疼痛缓解或功能改善方面无统计学显著差异。简言之，PBM可改善HSP，从而改善卒中患者的上肢功能并减少残疾。

**PBM用于卒中后功能障碍的挑战**
上述临床研究证实，PBM可通过直接照射颅骨或肌肉组织来改善卒中后功能障碍。然而，这些试验中设备和治疗方案的多样性使得PBM治疗益处的可重复性复杂化，并凸显了固有的转化挑战。

**治疗参数**：在既往关于PBM治疗的综述中，学者们一直关注治疗参数。PBM的治疗参数，包括波长、功率密度、放置位置和治疗持续时间，被认为是PBM疗效的关键决定因素。(1) 波长可影响光吸收和穿透深度。普遍认为近红外波长具有更优越的组织穿透性。Lapchak等人报告，810 nm光在小鼠颅骨中的透射率为40%，但在人类颅骨中仅为4.2%。NIR II（1000-1700 nm）光比NIR I（630-900 nm）光具有更强的穿透性，且更有前景。例如，1064 nm激光照射因其高颅骨穿透性和良好的安全性而有效改善脑功能。此外，NIR光也因颅骨照射的解剖区域不同而异。Jagdeo等人发现，830 nm光在人类尸体头部的颞区、额区和枕区穿透性不同。枕区矢状切面的光穿透率为11.7%，优于颞区的0.9%和额区的2.1%。(2) 关于功率密度，有报告称PBM在人体中的有效能量密度为10-84 J/cm²。值得注意的是，PBM治疗中存在与阿恩特-舒尔茨定律一致的双相剂量-反应关系。低剂量产生刺激效应，而高剂量可能不带来额外益处，甚至可能诱发负面反应。(3) 尽管治疗持续时间和重复方案也很重要，但很少有研究专门探讨照射时间如何影响PBM或比较不同治疗方案的疗效。Salehpour等人建议，期望单次PBM治疗对卒中患者产生最佳效果是不合理的，需要重复PBM治疗。然而，PBM治疗的次数仍需进一步的临床试验证据以达成共识。

**照明设备**：设备是PBM的另一个关键方面。PBM的光源通常是激光或发光二极管（LED）。激光源可产生单一波长的光，具有高组织穿透性和恒定光束宽度。激光的有限光斑大小可能不足以覆盖大面积区域，对于大器官需要重复单束照射。相比之下，LED提供一定波长范围内的光，具有高能效和低发热量。LED阵列可安装在符合人体工学的阵列上，以高效地向较宽表面（如脑部）输送能量。LED设备可设计成各种形状和尺寸，如LED头盔、腰带和眼镜，便于在不同治疗区域使用。然而，不同临床研究中使用的发光设备在光束轮廓、光斑大小、脉冲模式、输送能量和操作者技术等关键参数上存在差异。缺乏统一的设备设计标准和医疗器械安全指南进一步限制了PBM的临床转化。

**光输送方式**：除了经颅输送，通过颅内、鼻腔和/或口腔进行光照射是卒中的另一种替代途径，已用于改善痴呆和帕金森病的症状。通过植入光纤进行颅内光输送可将光送达皮质下区域。然而，作为一种侵入性操作，可能引起脑组织不相容和炎症反应。经鼻光输送可直接照射皮质下结构（如下丘脑、丘脑、杏仁核、海马）和眶额皮层。经口光输送可照射脑桥和小脑。根据卒中患者脑部不同病变，可采用不同的光输送方式实现精确干预。现有证据表明，PBM的作用深度可能适用于浅表肌肉组织。研究人员通常选择通过分布多个照射点或扩大照射面积来覆盖目标肌肉组织。然而，这种治疗方案常常忽略肌肉生理学，包括起止点和收缩模式。此外，偏瘫肢体患者中拮抗肌的作用也需要关注。

**临床前与临床结果的差异**：大多数临床前研究显示出令人鼓舞的结果。tPBM治疗在动物模型中对减少梗死面积、促进神经功能、改善运动功能以及增强认知和学习能力方面显示出有前景的结果。这些研究主要使用啮齿动物模型。尽管tPBM可通过啮齿动物颅骨到达更深层脑区，如背侧海马和杏仁核，但在人类中，没有颅内或口腔光输送，很难达到类似深度。许多动物研究中使用的光参数/治疗剂量和设备的差异会导致生物效应的差异，即使使用相同波长的光。因此，将动物实验结果外推到人类临床应用时需要谨慎。临床前与临床结果的差异对PBM的临床转化构成了挑战。

**总结与展望**
2025年，一个由20多位专家组成的国际多学科团队发布了基于证据的PBM临床实践指南。该指南将PBM确立为治疗周围神经病变、雄激素性脱发、多种病因引起的溃疡、褥疮、糖尿病足溃疡疼痛和急性放射性皮炎的有效治疗方法。相比之下，PBM用于卒中的临床研究仍然有限，且尚无正式的专家共识，可能需要更多可靠的临床证据。因此，本综述总结了近期PBM用于卒中后功能障碍的临床应用。从中我们了解到，目前除了用于认知障碍和失语症的颅骨应用外，PBM在直接应用于瘫痪肢体时，对肢体痉挛和疼痛也产生了积极效果。理论上，颅骨PBM增强线粒体功能，为突触发生、神经发生和神经可塑性的重塑创造有利的微环境。外周肢体应用则诱导平滑肌松弛，改善外周微循环和肌肉代谢。

当然，我们必须承认，由于PBM固有的局限性，其调节脑功能的疗效仍受到某些研究结果的挑战。近期一项研究探讨了905 nm超脉冲激光（峰值功率：300 W）和两个工作于810 nm和1070 nm的LED头盔发射的NIR光在穿透人类颅骨后，是否能通过刺激COX活性在SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞和秀丽隐杆线虫中诱导保护性线粒体应激反应。他们得出结论，测试设备在穿透人类颅骨后输送的NIR光剂量不足以刺激线粒体活性，表明tPBM必须克服颅骨厚度带来的挑战。值得注意的是，一些新尝试为克服tPBM的固有局限性提供了可能性。Yeh等人使用血管内激光照射血液（ILIB）改善卒中风险生物标志物和神经功能的实验尝试，可能为PBM治疗卒中的治疗部位和光源提出新方向。该研究表明，红光（650 nm）和蓝光ILIB（415 nm）均改善了卒中后患者的运动和平衡能力，其中红光ILIB还进一步增强了老年人的上肢功能和年轻参与者的认知功能。此外，纳米材料与tPBM的结合将有助于克服将光传输到脑深部结构的挑战。例如，上转换纳米颗粒（UCNPs）可吸收“第三光学窗口”（1550–1870 nm）中的低能光子，该窗口最有利于光穿透脑组织，然后将能量转移至可见光或NIR光的单色发射。当成功输送到大脑后，UCNPs可在特殊光照射后诱导光学操控的神经元活动，从而实现更高效的脑部PBM。

与tPBM相比，外周肢体应用可能更适合作为卒中后功能障碍康复的辅助疗法。首先，通过减轻偏瘫肢体的痉挛、改善活动范围、减少疼痛和肌肉疲劳，外周PBM使患者能够在物理治疗（PT）、作业治疗（OT）和外骨骼辅助功能训练中发挥更积极的作用。其次，将外周PBM与其他非侵入性脑刺激（NIBS）技术（如经颅磁刺激（TMS）和经颅电刺激（TES））相结合，可能进一步减轻运动障碍。第三，外周PBM可能允许减少抗痉挛药物（如巴氯芬或替扎尼定）的剂量，从而减少不良反应并提高药物治疗的安全性。外周PBM的这些潜在优势也为开发针对卒中后功能障碍的未来联合治疗策略提供了新思路。

总之，尽管越来越多的临床研究证明了PBM对卒中后功能障碍的益处，但该领域仍处于早期阶段。PBM目前在卒中研究和未来临床转化中面临许多挑战，不仅需要更多支持性临床证据，还需要对其作用机制进行进一步研究。