《Archives of Osteoporosis》：Revisiting the activate depress free and repeat (ADFR) paradigm: Clinical use of cyclic romosozumab
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骨质疏松症治疗无法使骨密度（BMD）恢复正常。研究人员假设罗莫佐单抗（romosozumab）周期性给药可能带来更大的BMD增幅。周期性治疗（6剂每月1次罗莫佐单抗后接1剂地诺单抗（denosumab））所产生的BMD增幅与既往报道的12剂罗莫佐单抗相当。第二
骨质疏松症治疗无法使骨密度（BMD）恢复正常。研究人员假设罗莫佐单抗（romosozumab）周期性给药可能带来更大的BMD增幅。周期性治疗（6剂每月1次罗莫佐单抗后接1剂地诺单抗（denosumab））所产生的BMD增幅与既往报道的12剂罗莫佐单抗相当。第二周期进一步增加了脊柱和髋部BMD，但反应减弱。评估最大化BMD的新型骨质疏松症用药方案具有合理性。基于骨重塑的周期性方案即激活、抑制、释放并重复（ADFR）已被提出。研究人员假设短期罗莫佐单抗后接地诺单抗构成合适周期。本探索性回顾性病例系列报告了6个月罗莫佐单抗治疗后接1剂地诺单抗，随后开始第二周期相同治疗。极高危骨折风险女性被提供周期性治疗。于基线、1年及2年获取双能X线吸收测定法（DXA）数据。报告41名女性治疗1年、18名治疗2年的数据。基线百分比BMD变化经方差分析（ANOVA）评估。患者平均（标准差）年龄68.8（6.6）岁，体重指数（BMI）25.6（5.0）kg/m2。平均全髋T值为-2.5，FRAX估算髋部骨折风险6.9%。一周期后，腰椎（LS）、全髋（TH）及股骨颈（FN）平均±标准误百分比BMD增幅（均p<0.001）分别为12.6±1.1%、5.9±0.8%与4.4±0.9%。完成第二周期的18名女性中，LS与TH的BMD进一步增至+17.5%与+8.7%。亚组（n=14）中，第二周期前血清Ⅰ型胶原交联C端肽（CTX）较基线降低（均值-78%），11人低于正常下限。1年时，6剂每月罗莫佐单抗后接1剂地诺单抗大幅升高BMD。第二周期进一步增加LS与TH的BMD，但反应减弱，可能反映地诺单抗持续的骨转换抑制。有必要评估新型罗莫佐单抗给药方案。
研究背景方面，骨质疏松症以低骨量与骨小梁微架构退化为特征，现有抗吸收或促合成单药或联合治疗虽可降低骨折风险约40%至80%，但通常无法使骨密度（BMD）恢复正常，也难以通过连续单药治疗“治愈”疾病。基于骨生理的两种旧有范式被重新审视：Frost提出的激活-抑制-释放-重复（ADFR，Activate-Depress-Free-Repeat）范式，主张以活化剂短暂激活基本多细胞单位（BMU）同步化，再以抗吸收药抑制吸收期、释放期让成骨完成，并重复累加；以及临床广泛采纳的激活-恢复-维持（ARM）范式，强调促合成后需用双膦酸盐类等维持BMD。随罗莫佐单抗（romosozumab，兼具 sclerostin 抑制促形成与抗吸收双重作用）及地诺单抗（denosumab）等强效药问世，研究人员在《Archives of Osteoporosis》报告一项探索性回顾性病例系列，检验“6个月每月罗莫佐单抗（210 mg皮下）+1剂地诺单抗（60 mg皮下）+重复第二周期”的ADFR样方案能否在极高危骨折风险绝经后女性中取得大于常规12个月连续罗莫佐单抗的BMD增益。
主要技术方法上，研究人员从骨折联络服务/骨健康优化团队临床队列中纳入41名极高危骨折风险白人绝经后女性（基线最低T值均值-3.1，39%有椎体骨折、68%有非椎体骨折），治疗为每月罗莫佐单抗皮下注射共6剂，第7个月予1剂地诺单抗，1年后启动完全相同第二周期；于基线、1年、2年用双能X线吸收测定法（DXA）测腰椎（L1-4）、全髋（TH）、股骨颈（FN）BMD，部分患者在基线、6个月、1年测空腹血清CTX；BMD百分比变化用重复测量方差分析（ANOVA）与配对t检验，无随机对照对照组。
研究结果部分，按原文学术小节归纳如下。患者队列（表1）显示41人平均年龄68.8岁、BMI 25.6 kg/m2，FRAX主要骨质疏松骨折风险23%、髋部6.9%，20/41为未用药者。治疗小节指出所有剂量按计划给予，首周期地诺单抗距首剂罗莫佐单抗平均6.8个月，无停药不良事件。BMD小节表明，1年时LS、TH、FN分别增高12.6±1.1%、5.9±0.8%、4.4±0.9%（均p<0.0001）；完成2年18人中，LS达+17.5±1.3%、TH+8.7±1.2%、FN+4.0±0.8%；以1年为新基线，第2年LS再增4.7±0.6%（p<0.001）、TH再增2.1±0.6%（p=0.001）、FN无变化（-0.3±1.3%，p=0.80），且第二年增幅显著小于第一年。CTX小节显示，14人亚组CTX从基线525±126 pg/mL，6剂罗莫佐单抗后降至338±146 pg/mL（p<0.001），1年临第二周期前进一步降至117±71 pg/mL（总计降约78%），11/14低于绝经后正常下限177 pg/mL，证实地诺单抗遗留骨转换抑制。
讨论部分总结：单周期6剂罗莫佐单抗+1剂地诺单抗的BMD增益与FRAME研究12剂连续罗莫佐单抗+2剂地诺单抗相近，支持短疗程（甚至3个月）罗莫佐单抗后接抗吸收药的可行性；第二周期增益减弱归因于地诺单抗持续压制BMU激活，使ADFR“Free”阶段未真正实现，提示应依据CTX回升定制间歇或换用雷洛昔芬（raloxifene）等弱抗吸收药；罗莫佐单抗合成效应在3至6个月衰减可能关联Wnt拮抗物上调或间充质干细胞耗竭，故更短周期或干细胞扩增策略值得研探。结论部分译文为：在本探索性、假设生成的临床病例系列中，两周期罗莫佐单抗/地诺单抗大幅升高腰椎与全髋BMD，第二周期增量显著小于第一周期；6个月罗莫佐单抗后1剂地诺单抗的BMD增幅与既往12个月每月罗莫佐单抗报道相当；第二周期增益减弱可能反映第二周期启动时地诺单抗持续骨转换抑制。这些探索性观察支持在更大随机对照试验中评估新型给药方案，或可采用更短罗莫佐单抗疗程、不同抗吸收药及更长个体化“释放”间歇。
