《Current Environmental Health Reports》：Paternal Exposure to Endocrine Disrupting Chemicals and Couples’ Pregnancy Outcomes: A Qualitative Review of the Literature
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目的：内分泌干扰化学物质（EDCs）无处不在，其暴露与动物和人类的不良生殖健康相关。尽管母亲EDC暴露对妊娠结局的不良影响已被广泛研究，但考虑到父亲暴露对精子表观遗传学的潜在影响，越来越多的文献正在研究其作用。本综述总结了关于父亲暴露于多种EDC与夫妇妊娠结局
目的：内分泌干扰化学物质（EDCs）无处不在，其暴露与动物和人类的不良生殖健康相关。尽管母亲EDC暴露对妊娠结局的不良影响已被广泛研究，但考虑到父亲暴露对精子表观遗传学的潜在影响，越来越多的文献正在研究其作用。本综述总结了关于父亲暴露于多种EDC与夫妇妊娠结局之间关联的人类研究。近期发现：基于生物标志物的研究表明，父亲孕前暴露于某些邻苯二甲酸酯与夫妇妊娠结局之间存在潜在的负向关联，而双酚A（BPA）和 parabens（对羟基苯甲酸酯类）的研究显示几乎没有关联。关于二苯甲酮类、全氟和多氟烷基物质（PFAS）以及阻燃化学品的证据仍然有限且不确定。总结：鉴于该领域存在关键的知识空白，需要进行额外的基于夫妇的研究，并在孕前重复测量暴露，以阐明父亲暴露于单个EDC及其混合物对夫妇妊娠结局的影响。还需要进一步研究可能解释这些关联（例如精子表观基因组）的潜在生物学机制。
引言
不良妊娠结局，包括妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、早产和胎盘早剥，在西方国家人群中较为常见，并且日益被认为是母亲及其后代长期慢性疾病和死亡风险的影响因素。因此，解决可改变的障碍对于优化孕妇及其胎儿的健康至关重要。美国妇产科医师学会已建议减少产前暴露于环境化学物质，鉴于其广泛存在和潜在的生殖发育毒性。然而，迄今为止的大多数研究集中在评估母亲化学暴露的影响，而父亲暴露的潜在影响在很大程度上被忽视。有趣的是，越来越多的证据表明，父亲暴露于内分泌干扰化学物质（EDCs）与精子质量参数降低、精子DNA损伤增加和表观遗传改变相关，这反过来可能影响受精、胚胎发育，并最终影响妊娠结局。本综述总结了关于父亲暴露于EDCs与夫妇妊娠结局之间关联的现有流行病学文献。
方法
研究人员进行了叙述性文献综述，纳入了评估父亲暴露于选定EDCs与夫妇妊娠结局之间关联的观察性研究。综述聚焦于六类EDCs，包括邻苯二甲酸酯类、双酚A（BPA）、对羟基苯甲酸酯类（parabens）、二苯甲酮类（benzophenones）、全氟和多氟烷基物质（PFAS）和阻燃化学品，因为这些物质在西方人群中检出率很高。从2025年6月至8月，研究人员检索了PubMed和Google Scholar，使用关键词组合：“paternal”、“pregnancy outcome”、“phthalates”、“bisphenol”、“BPA”、“paraben”、“benzophenone”、“PFAS”、“PBB”、“PBDE”和“flame retardant”。检索限制为人类研究、英语文章和过去15年内发表的论文。纳入的同行评审观察性研究需满足：(1) 使用生物标志物评估父亲至少一种选定EDC的暴露；(2) 报告至少一种夫妇妊娠结局（例如受孕时间、受精、胚胎发育、植入、临床妊娠、活产、孕周、早产、出生体重、出生大小、次级性别比）。一名研究者（H.H.）进行了初步的标题和摘要筛选，另一名研究者（L.M.-A.）验证了潜在纳入的文献。研究人员还筛选了纳入研究的参考文献列表，并对关键文章进行了前向引用检索，以识别其他符合条件的研究。最终，本综述纳入了18项关于邻苯二甲酸酯类、11项关于BPA、9项关于对羟基苯甲酸酯类、6项关于二苯甲酮类、8项关于PFAS和7项关于阻燃化学品的研究。
结果
邻苯二甲酸酯类
邻苯二甲酸酯类是合成化学品，广泛用作增塑剂、溶剂或添加剂，存在于各种消费品中，包括食品包装、建筑材料、个人护理产品和医疗器械。邻苯二甲酸酯暴露非常普遍，因为这些化学品容易从消费品中渗出、迁移或挥发到环境中，饮食是某些邻苯二甲酸酯的主要暴露来源。过去二十年来，人体生物监测研究在北美、欧洲和亚洲人群的尿液样本中持续检测到邻苯二甲酸酯代谢物。大量的体内、体外和流行病学研究证据表明邻苯二甲酸酯具有生殖毒性。在女性中，暴露于某些邻苯二甲酸酯与卵巢功能受损、子宫发育异常、激素失调和不良妊娠结局相关；在男性中，则与精液质量降低、睾酮抑制和精子DNA损伤相关。
在研究人员进行的综述中，四项流行病学研究探讨了父亲邻苯二甲酸酯暴露与夫妇生育能力（以受孕时间衡量）的关系。其中两项来自纵向环境与生育研究（LIFE），一项采用巢式病例对照设计，一项为回顾性研究。仅两项研究考虑了母亲暴露的潜在混杂，均报告男性伴侣尿液中某些邻苯二甲酸酯代谢物浓度较高与受孕时间延长相关。具体而言，在LIFE研究的424对夫妇中，多变量调整后的生育能力比值比（FORs；值小于1表示生育能力下降）显示，父亲孕前尿液中单甲基邻苯二甲酸酯（MMP）和单苄基邻苯二甲酸酯（MBzP）的对数转换浓度每增加1个标准差，FOR分别为0.81和0.80。另一项中国研究发现，父亲单(2-羧甲基己基)邻苯二甲酸酯（MCMHP）暴露与夫妇生育能力下降相关，特别是在邻苯二甲酸酯混合物背景下。
五项关于接受生育治疗的夫妇的流行病学研究中，四项发现父亲孕前暴露于特定邻苯二甲酸酯与早期生殖结局相关（在调整母亲暴露后）。在精子环境表观遗传与发育研究（SEEDS）的50对夫妇中，父亲尿液中MMP、MBzP、单-3-羟基丁基邻苯二甲酸酯（MHBP）和单正丁基邻苯二甲酸酯（MBP）浓度较高与囊胚质量下降相关，而单乙基邻苯二甲酸酯（MEP）与卵裂期高质量胚胎呈正相关。环境与生殖健康（EARTH）研究中，男性伴侣尿液中单羧基异辛基邻苯二甲酸酯（MCOP）和单(3-羧基丙基)邻苯二甲酸酯（MCPP）与植入几率呈负相关。关于活产，EARTH研究发表的另一篇论文发现，主要由邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）代谢物驱动的父方混合物暴露与活产概率降低相关，DEHP相关因子得分每增加一个四分位距，活产前周期失败的 multivariable-adjusted hazard ratio 为1.38。
关于孕周，仅一项研究报告父亲孕前尿液中单(2-乙基-5-羧基戊基)邻苯二甲酸酯（MECPP）和单环己基邻苯二甲酸酯（MCHP）浓度较高与孕周增加相关，独立于母亲暴露。对于早产，EARTH队列的两篇出版物均报告父亲邻苯二甲酸酯暴露与早产无显著关联。关于出生体重，五项研究的结果因研究人群和暴露窗口而异。例如，父亲孕前尿液中某些邻苯二甲酸酯代谢物（包括DEHP代谢物如单(2-乙基-5-羟基己基)邻苯二甲酸酯（MEHHP）、单(2-乙基-5-氧代己基)邻苯二甲酸酯（MEOHP）、MECPP，以及MBP、单异丁基邻苯二甲酸酯（MiBP）和MBzP）与体外受精（IVF）单胎出生体重呈负相关，而在非IVF单胎中未观察到关联。另一项中国队列研究则发现，父亲孕前某些邻苯二甲酸酯代谢物浓度较高与辅助生殖技术（ART）夫妇的低出生体重风险降低相关，而在自然受孕夫妇中关联多为无效。关于胎盘重量，一项研究未调整母亲暴露，发现父亲孕期邻苯二甲酸酯暴露无关联，而孕前暴露呈负相关。关于次级性别比（SSR），LIFE研究报告父亲孕前尿液中MiBP浓度较高与男性出生减少相关（调整后相对风险 = 0.82）。
综合现有流行病学证据，父亲孕前暴露于某些邻苯二甲酸酯可能与不良夫妇妊娠结局相关，独立于母亲暴露。生育能力的负向关联似乎更为一致，而出生体重的数据则喜忧参半。然而，大多数终点的研究结果主要基于一到两项前瞻性研究，尚未在其他队列中得到证实。人群特征（如生育能力低下或一般人群）和暴露模式（如特定邻苯二甲酸酯的水平和途径）的差异可能部分解释了现有研究的不一致性。尽管将父亲邻苯二甲酸酯暴露与不良妊娠结局联系起来的分子机制尚不清楚，但精子表观基因组的改变被认为是促成因素。最近一项针对三项孕前研究的荟萃分析表明，父亲尿液中几种邻苯二甲酸酯代谢物浓度较高与精子差异甲基化区域（DMRs）数量增加相关，且MBzP、MiBP和MEHP在所有队列中均一致被识别。由于这些DMRs富集于参与精子发生、激素反应和代谢、胚胎器官发育和生长发育的基因，这种精子表观遗传修饰很可能与妊娠结局相关。需要更多设计良好的机制和流行病学研究来证实这些关联。
BPA
双酚A（BPA）是一种高产量合成化学品，广泛用于制造聚碳酸酯塑料和环氧树脂，以及各种塑料消费品，包括食品和饮料容器、热敏纸收据、玩具以及牙科密封剂和复合材料。口服摄入受污染的食物和饮料是主要暴露途径，皮肤吸收和吸入也有贡献，导致BPA在人群中广泛存在。2023年4月，欧洲食品安全局（EFSA）基于动物和人类证据得出结论，BPA可能对女性和男性均造成生殖毒性，并为欧洲制定了新的每日耐受摄入量（TDI）0.2 ng BPA/kg体重/天，远低于2015年设定的4 μg/kg体重/天。过去几十年中，许多“无BPA”替代品（如双酚S（BPS））被引入市场。人体生物监测研究表明，许多国家人群的尿液BPA浓度随时间下降，而BPS浓度上升。然而，动物和人类研究表明，BPS可以像BPA一样破坏性激素，并可能在低暴露水平下影响卵母细胞健康。
大多数关于夫妇妊娠结局的流行病学证据集中在父亲BPA暴露上，少数研究检查了BPA替代品的影响。只有两项流行病学研究前瞻性地检查了与夫妇生育能力的关联，均来自LIFE队列。其中一项评估了点尿样中的BPA浓度，另一项测量了精浆中BPA、BPS和双酚F的水平，但均未发现关联。有少量证据表明父亲尿液BPA或其替代物浓度与接受IVF治疗的生育能力低下夫妇的受精率或胚胎质量有关。对于活产，当单独建模时BPA无关联，但当BPA作为与非DEHP代谢物混合物的一部分建模时，显示出微弱的负向关联。具体而言，在EARTH研究的210对夫妇中，BPA/非DEHP相关因子得分每增加一个四分位距，活产前周期失败的 hazard ratio 为1.26。同样在EARTH研究中，父亲孕前尿液BPA浓度与早产无关联。两项前瞻性研究检查了父亲BPA暴露对出生体重和头围的影响，报告在调整母亲暴露后无关联。一项对233对夫妇的研究报告父亲BPA暴露与出生长度呈正相关。关于次级性别比，唯一可用的LIFE队列研究报告，在同时调整母亲和父亲暴露的夫妇模型中，父亲尿液BPA对数转换浓度每增加1个标准差，男性出生风险降低23%。
总体而言，关于父亲BPA暴露与夫妇妊娠结局之间关联的证据正在增加，但大多数研究报告无效结果。然而，现有关于特定结局的证据仍然有限，无法就父亲BPA的影响得出确切结论。在一些研究中（如LIFE研究），仅使用了基线时单次点尿样的BPA测量。鉴于BPA的半衰期短，可能存在暴露错分，使结果偏向无效。然而，几项EARTH出版物使用了在基线和每次IVF治疗周期收集的多个孕前尿液样本，仍然发现与出生结局无关联。值得注意的是，现有11项研究中有6项来自生育能力低下夫妇的EARTH队列。因此，在阐明父亲BPA暴露的作用之前，需要更多在孕前窗口重复尿液测量的多样化队列。
对羟基苯甲酸酯类
对羟基苯甲酸酯类，也称为对羟基苯甲酸烷基酯，广泛用作化妆品、个人护理产品、药品、食品和饮料加工以及驱虫剂中的防腐剂，因其抗菌和抗真菌特性。最常见的类型包括甲基对羟基苯甲酸酯（MeP）、丁基对羟基苯甲酸酯（BuP）、丙基对羟基苯甲酸酯（PrP）和乙基对羟基苯甲酸酯（EtP），它们经常作为混合物使用以增强抗菌效果。人类暴露于对羟基苯甲酸酯类是通过使用这些产品时的皮肤吸收、吸入和摄入发生的。尽管过去二十年来对羟基苯甲酸酯类的暴露呈下降趋势，但孕妇和儿童被认为是易感人群。虽然实验研究已确立对羟基苯甲酸酯类的内分泌干扰特性，但由于流行病学研究数量有限且结果不一，其对人类生殖健康的影响仍不清楚。
只有少数流行病学研究评估了父亲孕前对羟基苯甲酸酯类暴露与夫妇妊娠结局之间的关联，纳入的九项研究中有七项针对寻求生育治疗的生育能力低下人群。其余两项来自一般人群的研究检查了夫妇生育能力，均发现母亲而非父亲的对羟基苯甲酸酯类暴露与受孕时间延长相关。关于IVF治疗结局，三项可用研究的结果不一致。一项针对157名中国男性的研究报告，父亲尿液中MeP和PrP与正常受精呈负相关，PrP与胚胎质量也呈负相关；而EARTH研究未观察到此类关联。值得注意的是，这两项研究均单独对父亲对羟基苯甲酸酯类暴露建模，未调整母亲对羟基苯甲酸酯类暴露。另一项将对羟基苯甲酸酯类作为混合物分析并考虑母亲暴露影响的研究发现与活产无关联。同样在EARTH研究的生育能力低下夫妇中，Mustieles等人观察到父亲尿液对羟基苯甲酸酯类浓度与早产之间存在微弱的阳性关联。在调整母亲孕前暴露后，MeP、PrP和BuP的摩尔和对数每增加一个自然单位，早产（< 37周）的相对风险为1.42。然而，当对羟基苯甲酸酯类与BPA和邻苯二甲酸酯类一起作为混合物建模时，未显示与早产风险有任何趋势。父亲对羟基苯甲酸酯类暴露与出生体重之间未发现关联，无论是在单一化学物质分析还是混合物分析中。
总体而言，有一些证据表明父亲对羟基苯甲酸酯类暴露可能与早产相关；然而，鉴于单一化学物质和混合物分析之间的结果存在差异，尚不清楚这种关联是否为因果关联，或者对羟基苯甲酸酯类暴露是否仅仅是其他化学物质共同暴露的替代指标。此外，这些发现推广到不同队列的更广泛人群还需要证实。
二苯甲酮类
二苯甲酮类（BPs）是由两个苯环通过羰基连接而成的化学物质，广泛用作防晒霜中的活性紫外线（UV）过滤剂，因其具有紫外线吸收特性。
