《Discover Public Health》：Systemic barriers and strategies for typhoid conjugate vaccine introduction in Nigeria
背景：伤寒（typhoid fever）仍然是尼日利亚面临的重大健康挑战，儿童发病率和死亡率很高。尽管自2018年以来世界卫生组织（WHO）推荐且全球疫苗免疫联盟（Gavi）提供支持，尼日利亚尚未在全国范围内引入伤寒结合疫苗（TCV）。本文审视了TCV引入的系统性障碍，批判性地评估了现有证据——包括近期非洲严重伤寒（SETA）数据——并确定了加速采用的策略。作为一篇叙述性综述，研究结果代表解释性综合而非定量效应估计。
方法：研究人员在伤寒疫苗加速联盟（TyVAC）框架指导下进行了一项叙述性综述。文献检索（PubMed、Scopus、Web of Science；2015–2025年）辅以灰色文献。研究人员纳入了近期尼日利亚关于发病率、抗菌药物耐药性（AMR）、伤寒肠穿孔（TIP）及诊断的数据。
结果：尼日利亚拥有大量本地生成的证据，包括SETA基于人群的发病率数据以及多篇记录耐药模式和穿孔负担的研究。然而，这些证据仍然分散。关键障碍包括：现有数据在Gavi申请中利用不充分；相互竞争的健康优先事项；冷链限制；共同筹资挑战以及社区参与不足。
结论：现有证据表明，政策转化和协调挑战可能在很大程度上导致了延误。近期布基纳法索和尼日尔的TCV引入表明，政治承诺与证据综合和操作准备可能有助于加速引入。尼日利亚可受益于建立国家TCV工作组，以综合现有数据、制定筹资路线图并协调分阶段的国家以下层面引入。
1 Introduction
伤寒（typhoid fever）由伤寒沙门菌（Salmonella Typhi，简称S. Typhi）引起，在低收入和中等收入国家（LMICs）中仍构成重大公共卫生挑战。全球每年估计有900万至1200万病例，导致超过11万例死亡。世界卫生组织（WHO）建议，发病率高于每年每10万人口100例或抗菌药物耐药性（AMR）水平较高的国家应优先引入伤寒结合疫苗（TCV）。传播主要通过摄入受感染者粪便污染的水或食物驱动，因此负担最重的地区集中在缺乏水、环境卫生和个人卫生（WASH）基础设施的区域，尤其是撒哈拉以南非洲和南亚。伤寒的临床表现常非特异性，与其他发热性疾病（如疟疾）相似，增加了诊断难度并延误适当治疗。AMR的不断升级加剧了对有效预防措施的紧迫性，多药耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）伤寒沙门菌菌株的出现严重削弱了口服抗生素的疗效。在尼日利亚，多项研究记录了高水平的一线和二线抗生素耐药性，部分环境中超过60%的分离株对氟喹诺酮类耐药。TCV代表了预防工作的重大进步，能诱导更强且更持久的免疫反应，并适用于6个月龄以上的儿童，可整合入常规儿童免疫接种计划。2018年3月，WHO免疫战略咨询专家组（SAGE）推荐TCV为首选伤寒疫苗，建议在伤寒负担最重或耐药伤寒负担高的国家优先引入。全球疫苗免疫联盟（Gavi）于2017年批准了TCV的资金窗口，2018年起为符合条件的国家提供财政支持。自支持启动以来，多个国家成功引入了TCV，包括巴基斯坦、利比里亚、津巴布韦、萨摩亚、尼泊尔、马拉维、布基纳法索和尼日尔等。这为尼日利亚提供了关键机遇，该国伤寒负担沉重：2019年全球疾病负担（GBD）研究估计尼日利亚约有291,909例伤寒病例（每10万人口136例），其中58%发生在15岁以下儿童，同年估计有3,584例伤寒死亡，71%发生在该年龄段。尽管尼日利亚符合优先化条件（高疾病负担和广泛AMR证据），但尚未启动全国TCV引入。然而，该国并不缺乏数据：尼日利亚参与了非洲严重伤寒（SETA）项目，获得了基于人群的发病率数据，并有多项研究记录了AMR模式、伤寒肠穿孔（TIP）负担及诊断局限性。挑战在于证据碎片化以及缺乏有效政策倡导的综合。
2 Methods
2.1 Study design
这是一项叙述性综述，而非系统综述。研究人员采用扩展迭代检索策略，包括手动检索参考文献列表和咨询主题专家。检索时间范围为2015年至2025年，数据库为PubMed、Scopus和Web of Science。这种迭代方法与叙述性综述方法一致，允许纳入近期发表的研究，以总结和解释文献，提供广泛视角，无需系统综述所需的详尽检索、偏倚风险评估或PRISMA流程图。检索优先考虑概念饱和并纳入矛盾发现，以确保综合平衡。
2.2 Population-Based Incidence Data
作为叙述性综述，本研究不声称检索结果的可重复性——这是系统综述的标准。为最大化透明度，报告了检索数据库；研究选择涉及迭代完善和专家咨询。
2.3 Theoretical framework
分析基于伤寒疫苗加速联盟（TyVAC）实施框架，该框架定义了成功疫苗引入的五个关键领域：（1）疾病负担证据——关于发病率、死亡率和AMR的可靠数据；（2）全球政策一致性——将全球建议转化为国家政策；（3）采购和供应链准备——采购、储存和分发疫苗的能力；（4）可持续筹资——为初始推广和长期项目可持续性提供资金的机制；（5）操作能力和社区参与——卫生系统交付疫苗的能力以及公众的接受意愿。
2.4 Policy analysis approach
政策分析部分基于对公开国家政策文件的审查，包括尼日利亚2014年国家卫生法、国家免疫政策、扩大免疫规划战略计划，以及Gavi申请指南和WHO政策建议。此外，还参考了关于尼日利亚免疫治理的同行评审文献。未应用正式政策分析框架（如金登的多源流框架），政策解释基于对综述文献的综合以及与成功TCV引入国家的比较。
2.5 Data review and analysis
综述证据按TyVAC五个领域组织，以结构化的结果和讨论。优先使用了本地生成的数据。明确检查了SETA项目及其他尼日利亚研究的证据如何（或未）转化为政策行动。与成功引入TCV的国家（包括最近的西非引入国布基纳法索和尼日尔）进行了比较分析，以识别促成因素和背景障碍。对纳入证据进行了批判性评估，考虑监测数据的地理局限性（如SETA站点仅限于伊巴丹，不具全国代表性）、农村和冲突影响人群的代表性不足、阳性发现的潜在发表偏倚、不同研究间实验室质量和诊断方法的差异，以及血培养能力有限对发病率估计的影响。
3 Results
3.1 Disease burden evidence: beyond the challenge of invisibility
稳健且本地化的流行病学数据是循证疫苗引入的基础。先前非正式评估暗示尼日利亚缺乏此类数据，但这一描述需要修正。尼日利亚拥有比普遍认知更多的地方相关证据，尽管这些证据碎片化，尚未系统综合用于政策倡导。
3.2 Population-based incidence data
尼日利亚参与了SETA项目，这是一项采用标准化血培养方法的多国基于人群的监测研究。Marks等人报告了来自伊巴丹的发病率估计，提供了该国首个稳健、培养确诊的负担数据。SETA站点仅限于伊巴丹，可能不具全国代表性，但提供了成功支持其他非洲国家Gavi申请的证据类型。SETA项目还生成了TIP的详细数据，显示TIP在尼日利亚医院中占急诊儿科手术的相当比例，且病死率较高。
3.3 Antimicrobial resistance data
多项研究记录了尼日利亚不同人群中S. Typhi分离株的AMR模式。Ikhimiukor等人对尼日利亚西南部的侵袭性沙门菌进行了基因组特征分析，识别出circulating MDR和氟喹诺酮耐药菌株。Uzairue等人记录了尼日利亚中北部儿童菌血症的AMR模式，发现对一线抗生素的高水平耐药。全球伤寒基因组学联盟在超过13,000个S. Typhi基因组的荟萃分析中纳入了尼日利亚分离株，表明尼日利亚菌株携带与其他高负担国家相似的耐药决定因子。这些研究基于设施，可能不反映社区水平流行病学，农村人群在这些数据中代表性不足。但集体证据表明尼日利亚存在临床显著的AMR，符合WHO优先引入TCV的标准。
3.4 Diagnostic limitations and their consequences
尼日利亚大多数医疗机构中伤寒的主要诊断工具仍是维达尔凝集试验，辅以症候群病例定义。这两种方法均受限于低特异性，常与其他感染发生交叉反应，导致不准确诊断和不可靠的常规数据。Popoola等人证明，伊巴丹基于血培养的监测在发热患者中识别的伤寒比例远低于维达尔法估计值。Ogunkunle等人记录了尼日利亚西北部五岁以下儿童菌血症的临床预测因素，突显了常规实践中的诊断挑战。这些诊断局限性直接影响发病率估计：真实伤寒负担可能高于血培养确诊病例，但也可能低于维达尔法估计值。具备血培养能力的实验室仍集中在城市三级中心，农村人群在常规监测数据中代表性不足。
3.5 Alternative surveillance approaches
尼日利亚疾病预防控制中心（NCDC）已启动伤寒环境监测，在污水和水源中检测到S. Typhi。该措施仍处于试点阶段，可能最终提供补充负担估计，克服设施监测的局限性，但环境监测发现仍属初步，未经进一步验证不应解释为人群负担估计。Uwanibe等人记录了尼日利亚奥孙州健康学龄儿童中既往S. Typhi暴露的血清学证据，22.4%的血清阳性率表明既往感染率较高，突出了无症状血清阳性个体在维持传播中的潜在作用。大规模效力试验影响了TCV政策采纳：马拉维的一项试验显示儿童疫苗有效性为80.5%，尼泊尔和孟加拉国的研究确认了现实世界影响，包括群体效应。这些试验促进了国家政策决策，并为WHO建议和Gavi支持提供了信息，对于尼日利亚，马拉维的撒哈拉以南背景证据为引入提供了有力理由。
3.6 Policy alignment and global guidance: from recommendation to action
全球政策框架在塑造国家TCV引入决策中发挥了关键作用。2018年WHO SAGE建议为地方性国家常规使用TCV提供了明确的循证指导，为国家级免疫技术咨询小组（NITAGs）考虑该疫苗创造了路径。与WHO建议保持一致不仅使国家战略与国际标准协调，还解锁了Gavi融资和技术援助的资格，简化了监管和采购流程。然而，将全球政策转化为操作现实需要适应国家背景。尼日利亚延迟将TCV纳入扩大免疫规划（EPI）反映了竞争性优先事项、制度约束和证据综合方面的挑战。近年来，政治和财政注意力被引导至其他高知名度免疫活动，如麻疹-风疹和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，可能将TCV规划推至议程后位。缺乏综合、政策就绪的证据包，使倡导者难以向政策制定者提出有力理由。这与巴基斯坦的快速采用形成鲜明对比，后者因信德省出现大规模XDR伤寒疫情而催生政治紧迫性，推动了大规模免疫运动。马拉维利用本地TSAP研究数据构建了强有力的公共卫生依据，成功获得Gavi支持。布基纳法索和尼日尔尽管监测系统与尼日利亚相当或更弱，通过协调倡导和区域合作于2025年成功引入TCV。
3.7 Procurement and supply chain readiness: preparing the ground
WHO预认证的TCV全球可用性是全国采纳的基本前提。截至2025年，四种TCV已获WHO预认证，包括Bharat Biotech的Typbar-TCV、Biological E的TYPHIBEV、SK bioscience的SKYTyphoid和Zydus Lifescience的ZyVac TCV。前两种有资格获得Gavi支持，后两种在额外监管步骤后有望获资格。多种预认证产品增强了供应安全，促进价格竞争，降低断货风险。Gavi协商定价和联合国儿童基金会（UNICEF）的集中采购机制显著降低了符合条件的国家单位成本。对尼日利亚，每剂疫苗成本约1.50–2.00美元，远低于市场价格。然而，国家层面的操作准备同样关键，包括需求预测、冷链容量映射和物流规划。津巴布韦2021年的TCV运动展示了准备的好处；通过利用UNICEF的全球物流网络，该国实现了快速交付并无缝整合到现有冷链系统中。在尼日利亚，这些准备步骤仍基本未完成，特别是最后一英里的冷链状况：许多初级卫生中心面临间歇性电力供应、有限的太阳能储存容量和薄弱的分销网络，威胁疫苗效力。但这些挑战并非尼日利亚独有，其他国家已通过针对性投资和分阶段推广策略成功解决。
3.8 Sustainable financing: securing long-term commitment
筹资能力是决定新疫苗引入时机和可持续性的关键因素。对于Gavi符合条件的国家如尼日利亚，共同筹资模型提供了结构化的采纳路径。在Gavi模型下，Gavi最初覆盖大部分采购和运营成本，国家政府贡献逐步增加。但共同筹资义务对尼日利亚紧张的免疫预算构成挑战，国家初级卫生保健发展局（NPHCDA）在其他Gavi支持疫苗（HPV、轮状病毒）中曾面临对等资金释放困难。基于Gavi的共同筹资政策，尼日利亚对TCV的贡献将从第一年每剂约0.20–0.30美元开始，在5–7年内上升至完全国内筹资。采购之外的实施成本包括冷链扩展（太阳能冰箱估计50万–100万美元）、工作人员培训（20万–30万美元）、废物管理（每年10万–15万美元）和AEFI监测（每年5万–7.5万美元）。可考虑三阶段过渡路线图：第一阶段（第1–2年）Gavi覆盖100%，尼日利亚建立对等资金释放机制；第二阶段（第3–5年）逐步共同筹资至50%，州政府承担国内份额的20%；第三阶段（第6年+）通过基本卫生保健供给基金（BHCPF）和州级预算线实现完全国内筹资。经济分析表明，即使没有Gavi补贴，TCV引入在尼日利亚也具有成本效益。延迟的机会成本——可预防的病例、死亡以及推动AMR的抗生素压力——可能超过初始投资。
3.9 Operational readiness and community engagement: the final mile
操作准备决定了政策承诺和筹资是否转化为有效的疫苗交付。核心要求包括足够数量的训练有素卫生工作者、功能性冷链系统、可靠的健康信息监测平台以及文化敏感的社区参与策略。在尼日利亚，这些领域存在显著差距：次国家级冷链限制可能危及疫苗效力，卫生工作者培训缺口可能导致不一致的接种和与其他疫苗共同交付的机会错失。此外，从社区层面的不信任、错误信息到地理和财务障碍，威胁到公平覆盖，特别是在农村、难以到达和受冲突影响地区。2003–2004年北部各州脊髓灰质炎疫苗抵制引发的疫苗犹豫历史需要谨慎处理，并与宗教和传统领袖保持持续接触。巴基斯坦和津巴布韦的证据强调了定制微观规划和稳健社区参与的价值。巴基斯坦的疫情应对运动动员了数千名社区卫生工作者，利用清真寺和学校作为接种点，即使在艰难环境中也实现了高覆盖率。津巴布韦2021年的运动展示了综合信息传递的有效性，将伤寒预防与霍乱控制倡导联系起来，以加强WASH行为并提高公众接受度。布基纳法索和尼日尔借鉴了这些经验设计了自己的社区参与策略。重要的是，尼日利亚在脊髓灰质炎、麻疹和COVID-19大规模免疫运动方面拥有丰富经验，这些经验为接触服务不足人群、吸引社区领袖和管理疫苗犹豫提供了宝贵教训。挑战在于将这些教训系统应用于TCV引入，而非将其视为全新事业。
4 Discussion
4.1 Reframing the evidence gap
本综述的核心发现是，尼日利亚拥有比普遍假设更多的地方生成证据。SETA项目提供了伊巴丹基于人群的发病率数据，多项研究记录了AMR模式，TIP负担已被表征，诊断局限性也得到充分理解。认为尼日利亚缺乏Gavi申请数据的假设可能不完全正确。关键缺口似乎不是数据生成，而是数据综合和政策转化。然而，可获得的证据具有重要局限性：SETA数据来自单一站点（伊巴丹），可能不具全国代表性；AMR研究基于设施，可能高估社区耐药性；诊断研究确认局限性但未提供解决方案。尽管如此，现有证据表明尼日利亚可能拥有足够的数据支持进一步的政策考虑。布基纳法索和尼日尔以与尼日利亚相当或更弱的证据基础引入了TCV，其成功并非因为更优的数据，而是有效综合现有证据、战略倡导和政治承诺。
4.2 Leveraging regional data and neighbouring country experience
一些国家在有限国家数据的情况下，使用区域或邻国数据支持Gavi申请。鉴于尼日利亚参与SETA以及可获得其他西非国家数据，这种方法可加强尼日利亚的申请。布基纳法索最近的引入提供了特别相关的经验，其流行病学和卫生系统背景与尼日利亚在许多重要方面相似。尼日利亚CDC的环境监测举措也可能生成补充数据，用于三角测量负担估计。
4.3 The centrality of political will and coordination
巴基斯坦、马拉维、津巴布韦、布基纳法索和尼日尔的经验强调了政治意愿和跨政府协调的潜在重要性。政治意愿可能是疫苗引入最关键但最不可预测的决定因素。证据可能是必要的，但不够充分。巴基斯坦的TCV引入不是由更优数据催化的，而是由XDR伤寒疫情带来的政治紧迫性。马拉维的成功依赖于政府与发展伙伴之间的强有力伙伴关系。布基纳法索和尼日尔受益于区域倡导和总统级别承诺。在尼日利亚，对TCV的政治意愿一直不一致：尽管NPHCDA和FMOH表达了技术承诺，但TCV尚未获得与脊髓灰质炎根除或COVID-19疫苗接种相同的政治优先化。目前，没有具有明确职权范围和定期会议安排的多部门TCV工作组。建立这样一个机制——包括联邦和州政府、发展伙伴、专业协会和社区领袖的代表——可通过创造共同责任和简化决策来催化行动。
4.4 Addressing supply chain and cold chain constraints
冷链限制常被引为尼日利亚新疫苗引入的主要障碍，但这些挑战并非独一无二，已通过针对性投资和分阶段推广策略得到解决。多种预认证TCV的可用性可通过提供采购灵活性促进供应链规划。津巴布韦的经验表明，通过充分准备，TCV可整合到现有冷链系统中而不影响其他疫苗。对尼日利亚，分阶段、次国家级引入提供了务实路径：在具有较强卫生基础设施的高发病率州进行试点，可生成有价值的实施数据，同时为全国扩大规模积累动力。
4.5 Financing and sustainability
尼日利亚共同筹资机制的操作现实值得仔细审视。对于其他Gavi支持疫苗（HPV、轮状病毒），对等资金释放延迟可持续6至18个月，导致断货和运动中断。共同筹资义务对尼日利亚紧张的免疫预算构成挑战。然而，经济分析表明，即使没有Gavi补贴，TCV引入也具有成本效益。延迟的机会成本——可预防的病例、死亡以及推动AMR的抗生素压力——可能超过初始投资。马拉维提供了有用的区域对比：Gavi文件显示马拉维将TCV引入常规免疫，作为Gavi支持推广的一部分，Gavi贡献覆盖了疫苗剂量和常规及追赶运动的运营成本。为应对筹资障碍，尼日利亚可考虑：在电信等特定行业征收小税（如0.5%）用于疫苗筹资；将TC
