《Journal of Endocrinological Investigation》：Diffusion-weighted magnetic resonance imaging as a promising technique for detection and follow-up of liver metastases from neuroendocrine tumors: a retrospective and prospective study from the NETTARE task force
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摘要
背景：形态学与功能成像相结合在神经内分泌肿瘤（NETs）的管理中发挥着至关重要的作用。弥散加权磁共振成像（DWI-MRI）是NET领域中新近涌现的一项关键成像技术。
目的：评估DWI-MRI在NETs肝转移（LMs）中相较于多参数MRI及68Ga-D
摘要
背景：形态学与功能成像相结合在神经内分泌肿瘤（NETs）的管理中发挥着至关重要的作用。弥散加权磁共振成像（DWI-MRI）是NET领域中新近涌现的一项关键成像技术。
目的：评估DWI-MRI在NETs肝转移（LMs）中相较于多参数MRI及68Ga-DOTA肽正电子发射断层扫描（PET）-计算机断层扫描（CT）功能成像的诊断与预后价值。
方法：本研究为单中心、观察性、兼具回顾性与前瞻性的研究，纳入经组织学确诊为胃肠胰（GEP）NET并伴有LMs的患者，这些患者在诊断或随访期间于6个月内分别接受了MRI和68Ga-DOTA肽PET-CT检查。研究人员收集了临床、病理及影像学数据，包括以下方式检测到的病灶数量：（a）MRI金标准，（b）DWI图像，（c）68Ga-DOTA肽PET-CT。表观弥散系数（ADC）在靶病灶上计算得出。
结果：共分析了来自17例符合纳入标准患者的426个LMs（男性11例，平均年龄57.2±12.6岁；G1占11.8%，G2占64.7%，G3占23.5%）；MRI每例患者检测到的病灶中位数为15个（IQR 2.5–40），DWI为15个（IQR 2.5–36.5），而PET-CT为6个（IQR 2.5–20）。非参数分析提示，DWI的检出率与MRI相当（p=0.068），且优于68Ga-DOTA肽PET-CT（p=0.004）；而考虑患者内聚集性的混合效应模型在校正多次比较后显示，各影像学 modality之间无统计学显著的两两差异。各影像学 modality之间在病灶负荷评估方面具有中等至良好的一致性，支持了病灶量化的可重复性。相关分析提示MRI病灶负荷可能反映疾病的侵袭性。
结论：DWI-MRI可成为NETs肝转移诊断与随访中一种省时的有用影像学技术，且具有潜在的良好成本效益比。
弥散加权磁共振成像在神经内分泌肿瘤肝转移检测与随访中的应用价值：NETTARE工作组的回顾性与前瞻性研究解读
一、研究背景与问题
神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine Neoplasms, NENs）是一组在起源、定位及临床表现方面均高度异质性的恶性肿瘤。由于其症状常较隐匿，许多患者在初诊时已出现肝转移（Liver Metastases, LMs），而肝转移的存在对治疗策略选择及患者预后均有重大影响，因此准确的病灶检测与持续的影像学随访至关重要。
目前，计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）及正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）等影像学方法在NENs的诊断、分期、疗效评估及随访中不可或缺。其中，多参数MRI（multiparametric MRI, mpMRI）因其无电离辐射、无需碘对比剂、软组织分辨率高以及观察者间一致性较优等优势，已被公认为检测NENs肝转移的金标准影像学手段。
近年来，弥散加权成像（Diffusion-Weighted Imaging, DWI）-MRI作为一项功能磁共振技术，通过量化组织中水分子弥散受限程度——以表观弥散系数（Apparent Diffusion Coefficient, ADC）为指标，已在多种肿瘤的检测、定性及疗效预测中展现出重要价值。现有研究表明，ADC值与肿瘤细胞密度呈反比，高细胞密度肿瘤通常表现为弥散受限。尽管DWI在NET领域的研究日益增多，但直接比较DWI-MRI与68Ga-DOTA肽PET-CT在NET肝转移检测中效能的系统性研究仍然有限，且既往仅有少数小样本回顾性研究涉及这一课题。此外，关于DWI衍生参数在预后分层中的潜在价值，现有证据尚不充分。
鉴于此，本研究旨在系统评估DWI-MRI相较于mpMRI及68Ga-DOTA肽PET-CT在NET肝转移检测中的诊断效能，并探索影像学参数与肿瘤增殖活性及生长抑素类似物（Somatostatin Analogues, SSAs）治疗下疾病进展之间的潜在关联，以期为临床实践提供更为高效、经济的影像学策略。
二、研究方法与关键技术
本研究为单中心、观察性、兼具回顾性与前瞻性的研究设计，依托罗马大学"La Sapienza"Sapienza大学Policlinico Umberto I医院的神经内分泌肿瘤工作组（Neuroendocrine Tumour Task Force, NETTARE）多学科团队开展。研究经医院伦理委员会批准，遵循《赫尔辛基宣言》及其后续修订版的伦理标准。
研究纳入了2016年1月至2022年1月期间通过病历系统回顾性筛选的13例患者，以及2022年2月至2024年12月期间前瞻性招募的5例患者，最终共纳入17例经组织学确诊为胃肠胰（Gastroenteropancreatic, GEP）NET且伴有肝转移的成年患者，每例患者在诊断或随访期间于6个月内接受了mpMRI和68Ga-DOTA肽PET-CT两种检查。排除标准包括图像质量不佳或存在显著伪影者。
在影像学分析方面，两名经验丰富的放射科医师独立评估mpMRI（包括T2加权、T1动态增强及肝细胞期相）和DWI序列中的肝脏病灶数量与位置。对于病灶数超过20个的病例，仅记录左肝叶病灶数以确保方法学一致性。每例患者最多选取三个最大且最实性的病灶作为靶病灶，计算其ADC值（b值采用100、800和1000 s/mm2）。两名核医学专家独立分析68Ga-DOTATOC PET-CT图像，记录肝转移灶数量并计算靶病灶的标准化摄取值（Standardized Uptake Value, SUV）。由于无法对每个病灶进行病理学金标准验证，研究以mpMRI作为替代参考标准，DWI结果需与全部mpMRI序列及功能成像结果联合评估确认。
统计方法上，研究采用Friedman检验及Wilcoxon符号秩检验进行非参数组间比较，并通过广义线性混合效应模型（Generalized Linear Mixed-Effects Models, GLMMs）考虑患者内病灶聚集性，以泊松分布及负二项分布拟合比较三种影像方式的检出差异，采用组内相关系数（Intraclass Correlation Coefficient, ICC）评估病灶计数的一致性，并通过Pearson相关分析及二元logistic回归模型探索影像参数与临床生物学指标的相关性及对疾病进展的预测价值。
三、研究结果
1. 人群特征
最终研究人群共17例患者，其中女性6例（35.3%），男性11例（64.7%），平均年龄57.2±12.6岁（范围32-80岁）。原发肿瘤位于回肠者11例（64.7%），胰腺者6例（35.3%）。组织学分级方面，G1级2例（11.8%），G2级11例（64.7%），G3级4例（23.5%），所有经组织学分析的继发病灶均与原发肿瘤分级一致。所有患者均接受了一线SSAs治疗，其中11例（64.7%）在一线治疗期间出现疾病进展，分别接受放射配体治疗（7例，63.6%）、化疗（3例，27.3%）或靶向治疗（1例，9.1%）。mpMRI与68Ga-DOTA肽PET-CT检查的平均间隔时间为73天（范围12-176天）。
2. DWI相对于mpMRI和功能成像的诊断作用评估
在病灶检出方面，参考影像mpMRI共检出426个病灶，每例患者中位15个（IQR 2.5–40）；DWI检出中位15个（IQR 2.5–36.5）；PET-CT检出中位6个（IQR 2.5–20）。Friedman检验显示三种影像方式间病灶计数存在显著差异（χ2=12.047, df=2, p=0.002），mpMRI平均秩最高（2.38），其次为DWI（2.15），PET-CT最低（1.47）。排除G3患者后结果保持一致（χ2=10.414, df=2, p=0.005）。Wilcoxon符号秩配对比较显示，mpMRI较PET-CT检出更多病灶（Z=-2.975, p=0.003），DWI较PET-CT亦检出更多病灶（Z=-2.873, p=0.004），而mpMRI与DWI之间差异未达统计学显著（Z=-1.826, p=0.068）。
混合效应模型分析中，影像方式作为固定效应显著（Wald F=56.77, p<0.001），患者随机截距显著，提示病灶负荷存在实质性患者间异质性。排除G3患者后结果不变（Wald F=44.45, p<0.001）。估计边际均值提示mpMRI（14.85±14.25）和DWI（11.05±10.61）较PET-CT（5.51±5.29）检出更多病灶，但经过多重比较校正后两两对比未保留统计学显著性，可能反映模型的保守性及样本量有限。负二项模型未改善拟合优度（AIC和BIC值更高），提示不存在显著过离散。
ICC分析显示，单测量ICC为0.517（95% CI: 0.205–0.768），平均测量ICC为0.762（95% CI: 0.436–0.908），表明三种影像方式间的病灶计数具有中等至良好的一致性，支持病灶量化的可重复性。
3. DWI相对于功能成像的预后作用评估
共分析了37个靶肝转移灶，平均病灶大小为25.43±12.9 mm。29个病灶计算了ADC值，中位ADC为0.679×10?3 mm2/s（IQR 0.522–0.832），中位SUV为32.1（IQR 22.1–48.8）。相关分析显示，mpMRI病灶计数与原发肿瘤Ki-67显著相关（r=0.915, p=0.011），DWI病灶计数与Ki-67呈中等程度相关（r=0.862, p=0.027），尽管可用Ki-67数据的样本量有限。
在探索SSA治疗下疾病进展预测因素的logistic回归模型中，由于样本量小及事件率低，模型均未完全收敛。包含最大病灶ADC ROI的模型整体检验显著（χ2=10.431, df=3, p=0.015），但ADC的优势比估计（Exp(B)=776.1）不稳定且可能被夸大，反映稀疏数据导致的模型不稳定性，因此这些探索性结果需极为谨慎地解读。
四、讨论与结论
本研究表明，DWI-MRI在NET肝转移病灶检出方面优于68Ga-DOTA肽PET-CT，且与当前金标准mpMRI的病灶负荷评估能力相当。三种影像方式间的中等至良好一致性确认了病灶量化的可靠性。研究还发现影像学病灶负荷与原发肿瘤增殖活性之间存在相关性，提示MRI病灶负荷可能作为疾病侵袭性的替代标志物。ADC为基础的影像生物标志物可能具有探索性的预后价值，但需在更大规模前瞻性队列中验证。
与既往研究一致，mpMRI较CT在NEN肝转移检测中的优势已获充分证实。近年来DWI序列的重要性日益凸显，有研究表明DWI在识别肝转移方面比T2加权和动态增强序列更为敏感。Lavelle等人的回顾性研究曾提示，对于这些患者的随访，单独使用DWI可能已足够。在DWI与PET-CT的直接比较方面，Haider等人此前开展的唯一一项回顾性研究中（32例患者，90个肝转移灶），DWI-MRI显示出较PET-CT更高的检出率。本研究纳入更大规模的肝转移灶队列（426个），并同时涵盖前瞻性与回顾性阶段，进一步验证了上述结论。
然而，研究亦存在一定局限性。首先，总体样本量较小，尤其前瞻性阶段患者数有限，限制了结果的普适性和统计效能。其次，以mpMRI作为替代参考标准、在模棱两可病例中部分纳入DWI结果可能引入纳入偏倚，但DWI并非孤立的恶性判定依据，病灶分类需综合多个MRI序列、功能成像及全部临床信息。第三，在广泛转移负荷情况下，病灶计数采用标准化区域采样方法而非全肝计数，可能影响绝对计数，但该方法在各影像方式间一致应用且由经验丰富的放射科医师以共识方式执行。第四，logistic回归的收敛问题提示在结局罕见或预测变量变异度低时需审慎建模。最后，同时采用病灶水平和患者水平的分析方法——尽管已通过混合效应模型处理聚集性——可能在方法学框架中引入一定异质性，但这种互补策略同时兼顾了两种水平的变异，亦可视作研究的一项优势。
综上所述，本研究提示DWI-MRI较68Ga-DOTA肽PET-CT可检出更多GEP-NET肝转移灶，其病灶负荷评估能力与当前金标准mpMRI相当。这些发现表明，DWI-MRI可能成为GEP-NET肝转移患者短期随访的一种有前景的替代影像学手段。若经更大规模前瞻性队列验证，该方法不仅能带来经济上的节省，更重要的是可为需要必要影像学检查的患者提供更高的时间效率和更好的可及性。尽管仍需更大样本的比较研究以确证其预后判断价值，本研究为弥散加权成像及病灶相关影像参数潜在的预后作用提供了初步证据。
