综述：多发性硬化症的遗传风险：易感性、修饰因素和未解问题

《Neurology and Therapy》：Genetic Risk in Multiple Sclerosis: Susceptibility, Modifiers and Unresolved Questions

　　

摘要：多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性、免疫介导性疾病，其特征为炎症、脱髓鞘和神经退行性变。MS的病因复杂，源于遗传易感性、环境暴露和随机免疫过程之间的相互作用。过去二十年间，大规模基因组研究从根本上塑造了研究人员对MS发病机制的理解，将疾病风险确立为高度多基因性，并主要由免疫调节机制驱动。全基因组关联研究（GWAS）已识别出233个常见易感性变异，其中201个位于主要组织相容性复合体（MHC）之外，最强的效应定位于MHC，特别是HLA-DRB1*15:01。这些遗传关联涉及抗原呈递、T细胞和B细胞活化、细胞因子信号传导以及先天免疫应答的通路。基于家族的研究已识别出推定的罕见易感性变异，但尚未确认任何单个基因导致MS。然而，仅遗传风险不足以引起疾病，基因-环境相互作用，最显著的是与爱泼斯坦-巴尔病毒感染、维生素D不足、肥胖、吸烟和性别特异性激素因素，是疾病表现的关键决定因素。在此，研究人员综合了关于MS遗传结构的当前证据、将遗传风险与疾病易感性联系起来的生物学机制，以及遗传因素与环境暴露相互作用以塑造临床结局的方式。研究人员进一步回顾了关于遗传变异对疾病病程、预后和治疗反应影响的新兴数据。最后，研究人员讨论了未满足的需求和未来方向，包括家族研究在进一步加深研究人员对MS病理学理解中的作用、对不同祖先人群研究的需求、多组学整合以及将遗传学见解转化为临床护理。

**引言**
多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统（CNS）的慢性炎症性疾病，是成人非创伤性神经功能障碍的主要原因。该病在病理上以局灶性脱髓鞘病变、弥漫性神经轴突损伤和胶质增生为特征，临床上表现为异质性症状，包括复发、进行性残疾累积和认知障碍。尽管疾病修饰疗法（DMT）取得了进展，MS仍无法治愈，并持续给个人、社会和经济带来沉重负担。全球超过280万人受MS影响，患病率和发病率均存在显著的地理差异。该病在女性中占主导地位，在许多人群中女性与男性比例接近3:1。MS通常发生于20至40岁之间，但儿童期发病和晚发型MS（50岁后）也有出现，尽管频率较低。由于MS通常在最具生产力的生命阶段出现，它对患者就业、生活质量和医疗资源利用产生持久影响。尽管治疗进展显著降低了复发率和炎症性活动，但预防长期残疾累积仍是一个未解决的重大挑战。MS的病因长期以来被认为多因素。早期对家族聚集性、双胞胎一致性和地理梯度的观察提示了遗传易感性和环境暴露的作用。当代模型将MS概念化为遗传风险、环境修饰因子和免疫失调之间复杂相互作用的结果，最终导致对CNS抗原的耐受性丧失，其中髓鞘碱性蛋白（MBP）最近被提出为MS的关键CNS靶抗原。在这些因素中，遗传因素为理解为何某些个体易感MS而其他人在相似环境暴露下不受影响提供了基础框架。本综述旨在综合当前关于导致MS表现的遗传风险因素的知识。研究人员回顾了支持遗传因素对疾病易感性贡献的证据，描述了MS风险的多基因结构，并审查了疾病严重程度的遗传决定因素。认识到遗传变异的影响不仅限于遗传易感性，研究人员还探讨了遗传变异如何通过表观遗传机制与环境暴露相互作用，并探索了MS药物基因组学。这些互补领域提供了更广泛的背景，以理解遗传变异如何被修饰、功能表达并最终影响疾病发病、临床异质性和细胞表型。研究人员还讨论了MS遗传学对预后、治疗反应和未来研究的影响，特别强调未满足的需求和向临床实践转化的机会。本叙述性综述通过PubMed、Web of Science和Google Scholar检索，使用关键词组合包括“multiple sclerosis”、“genetics”、“GWAS”、“Human Leukocyte Antigen (HLA)”、“rare variants”、“family sequencing”、“monogenic”、“gene–environment interaction”、“epigenetics”、“pharmacogenomics”、“treatment response”以及个体疾病修饰疗法的名称。文献检索截至2026年5月1日。对于药物基因组学部分，文献检索重点为2018年以来的研究，以更新Hocevar等人先前系统综述的证据。优先考虑大规模GWAS和荟萃分析、重复性遗传研究以及具有独立验证或机制证据的研究。纳入基于家族或测序方法的罕见变异研究，以及评估治疗反应或严重不良事件的药物基因组学研究。排除与MS遗传基础和临床意义不直接相关的研究。仅对同行评审文献中尚未充分代表的快速进展领域考虑预印本，并标识为非同行评审。

**MS遗传贡献的流行病学证据**
遗传因素在MS易感性中的作用得到家族聚集性、双胞胎研究和人群水平遗传力估计的流行病学证据支持。MS并非以孟德尔方式遗传；然而，全球范围内，MS患者中有12.6%报告有家族史。与一般人群相比，MS患者的一级亲属风险显著增加。受影响个体的兄弟姐妹估计终生风险约为2-4%，比基线人群风险高出20-40倍。大型斯堪的纳维亚多代注册研究进一步估计MS的狭义遗传力为51%，表明遗传因素在人群水平上对疾病易感性有实质性贡献。双胞胎研究进一步提供了MS遗传力的证据。同卵双胞胎的一致性率（约20-30%）始终高于异卵双胞胎（2-5%），后者与非双胞胎全兄弟姐妹的风险相似。同卵双胞胎中观察到的不完全一致性强调，仅遗传易感性不足以引起疾病。先前工作仔细检查了单卵双胞胎中一方患MS而另一方未患的免疫系统，这些研究提供了证据，表明MS双胞胎中免疫谱发生变化，可能是对环境触发因素的反应，导致MS的发展。

**MS易感性的遗传结构**
基于流行病学证据，统计遗传学的进展使研究人员能够估计由单核苷酸多态性（SNP）捕获的常见遗传变异所解释的遗传力。SNP基遗传力估计量化了常见GWAS变异的加性效应解释的表型方差比例。迄今为止最大的MS GWAS估计SNP基遗传力为19.2%。在这一SNP基遗传力中，约39%由全基因组显著位点解释，当包括提示性关联的SNP时增加到约48%，表明约一半的SNP基遗传力仍未被已识别的常见变异解释。基于家系的51%估计与19.2%的SNP基估计之间的差距可能反映了GWAS未能很好捕获的遗传变异，包括罕见变异以及基因-基因相互作用。这些估计之间的差异也可能源于方法和建模假设，因为基于家系的估计可能受非加性遗传效应和共享环境因素的混淆，而基因-环境相互作用可能进一步影响MS的遗传风险。

**主要组织相容性复合体（MHC）**
在整个基因组中，6p21染色体上的主要组织相容性复合体（MHC）长期以来被认为是MS易感性的主要遗传决定因素。特别是，HLA-DRB1*15:01等位基因被证明赋予最强的单个遗传效应，使MS风险增加约三倍，在儿童期发病MS中也观察到类似效应（OR=2.95）。自最早报告HLA变异与MS风险关联以来，后续连锁筛查、候选基因和全基因组关联研究一致地复制并强化了MHC在MS遗传学中的核心作用。引入从基因型SNP数据进行的HLA推算进一步细化了MHC的遗传结构，确认HLA-DRB1*15:01为MS最强的遗传风险等位基因。这些研究还证明了HLA I类位点的重要贡献，包括HLA-A*02:01和几种HLA-B等位基因。值得注意的是，HLA-A*02:01始终与MS的保护效应相关（比值比≈0.67），而其他I类等位基因似乎以等位基因和单倍型依赖方式修饰疾病风险。此外，几种HLA II类等位基因，如HLA-DRB1*03:01、HLA-DRB1*13:03和HLA-DQB1*03:02，以及特定的II类等位基因-等位基因相互作用，包括HLA-DQA1*01:01与HLA-DRB1*15:01以及HLA-DQB1*03:01与HLA-DQB1*03:02，已被牵涉到MS易感性中。值得注意的是，这些发现主要来自欧洲人群，尽管MHC效应存在显著的祖源依赖异质性。在非欧洲人群中的研究已识别出人群特异性HLA风险等位基因（如HLA-B*53:01）以及经典风险等位基因的祖源修饰效应，例如HLA-DQB1*06:02，其在欧洲祖先背景个体中的MS风险比非洲祖先背景个体高出近两倍。最近的进展，包括多祖源HLA参考面板、改进的推算算法和标准化的MHC特异性精细定位流程，已显著提高了I类和II类位点的推算准确性和残基级分辨率。尽管如此，基于推算的方法在解析罕见等位基因、结构变异和相位特异性氨基酸构型方面仍有限，表明尚存在未表征的生物学相关MHC信号。

**非HLA常见变异**
全基因组关联研究（GWAS）已识别出201个位于HLA区域之外的常见遗传变异与MS相关，其中28个成人发病MS风险变异也显示出与儿童期发病MS易感性的关联。大多数由GWAS识别的MS相关变异位于非编码区，并富集在调控元件中。表观基因组和转录组注释表明，这些信号优先定位于T细胞、B细胞和单核细胞中的调控景观和细胞特异性易感基因，支持自身免疫模型。小胶质细胞调控区域内的富集进一步将CNS驻留先天免疫细胞牵涉到MS易感性和针对中枢神经系统的免疫病理学中。在功能上，非HLA MS风险位点可根据其对疾病发病机制的贡献大致分类。许多变异牵涉到T细胞活化、细胞因子信号传导和抗原呈递，影响关键免疫通路中的基因，包括IL2RA、IL7R、IL4、IL6、IL12、IRF5、CD24、CD58和EVI5。其他关联牵涉到先天免疫和代谢过程，包括线粒体功能。

**罕见变异和单基因模拟**
在MS中，低频编码变异估计在易感性尺度上额外解释了约4-5%的遗传风险。一项大型外显子组芯片研究识别出扩展MHC区域外六个基因中的七个低频编码变异。在GALC和TYK2中的两个信号与先前的GWAS位点一致，而牵涉PRF1、PRKRA、NLRP8和HDAC7的变异与已知常见变异信号不连锁不平衡，表明低频编码变异可贡献未被常规GWAS捕获的额外MS风险信号。在儿童期发病MS中也出现了类似证据，其中PRF1中的罕见和低频编码变异，以及MHC区域基因BRD2和AGER中的罕见变异，与儿童期发病MS风险相关。由于儿童期发病MS是罕见诊断，罕见变异研究样本量仍然较小，且必然集中于候选基因方法，而非全基因组范围。这些发现支持罕见和低频变异在MS易感性中的作用，但并不意味着MS是一种单基因疾病。其他复杂疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病，各自具有单基因家族形式，其中单个罕见变异是特定个体和家族中疾病发展的主要驱动因素。然而，迄今为止尚未确认MS的单基因形式。尽管如此，多病例MS家族在与基因组测序技术结合时，仍是罕见变异识别的合适研究设计。总体原则是家族通过孟德尔遗传为罕见变异提供了隐式富集策略。即，通过识别变异与疾病的共分离，可以在多病例家族中观察到可能有助于疾病的单个罕见变异的多个拷贝。国际上多个研究小组已报告了有三个或更多一级或二级亲属的罕见多病例家族。首次应用该方法的研究于2016年发表。Wang等人通过对两个来自多病例MS家族的受影响堂表亲进行外显子组测序，识别出37个共享变异，随后在额外亲属、MS家族和人群队列中进行靶向测序，从而鉴定出NR1H3中的一个单核苷酸变异（SNV）（p.Arg415Gln）。作者将该遗传发现定位为这两个家族中MS的“原因”，但受到了遗传学界的显著批评。批评部分源于该变异存在于未受影响的携带者中，以及其在人群对照数据集中的相对频率。基于家族的MS测序研究存在若干局限性。多项研究聚焦于每个家族中“单个基因”的识别。有些研究仅对选定的受影响家庭成员进行无偏测序，而其他研究则对少于三个近亲患有MS的家族进行测序。研究还应用了先验生物学候选基因方法，虽然有效，但再次假设“单个基因”足以在部分家族中导致MS。最后，研究可能通过将年轻（<50岁）未受影响的家庭成员（他们可能尚未发展为MS）作为过滤对照而偏倚分析。重要的是，迄今为止尚无研究将其罕见变异发现带入实验室模型中进行验证。尽管尚未确认MS的单基因形式，但MS的临床谱确实与几种孟德尔单基因疾病有重叠特征，这些疾病可被描述为“MS样”、表型复制或MS模拟病。被误诊为MS的孟德尔疾病包括法布里病、伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）、脑白质营养不良和遗传性痉挛性截瘫（HSP）。最近，研究人员和他人采用外显子组测序结合对已知引起孟德尔疾病的基因进行广泛变异筛选。总体而言，这些发现表明因替代性单基因疾病导致的MS误诊极为罕见。尽管如此，一小部分个体，特别是那些具有“红旗”诊断不一致性的个体，可能在诊断时受益于临床基因组评估，以排除其MS样表型的其他遗传解释。

**遗传学、疾病病程和预后**
尽管上述遗传研究极大地促进了研究人员对MS易感性的理解，但诊断后疾病轨迹的遗传决定因素仍远未明确。除易感性外，HLA-DRB1*15:01与发病年龄稳健相关，杂合子携带与约1年更早发病相关，纯合子则与高达3年更早发病相关。相比之下，尽管进行了广泛研究，几乎没有一致证据表明HLA变异显著影响疾病严重程度、进展、认知或脑萎缩，这表明MHC主要控制疾病启动而非下游临床病程。同样，对非HLA风险位点的分析表明，赋予易感性的变异与MS严重程度无有意义关联。与主要由免疫相关基因驱动的MS易感性不同，新兴证据表明MS严重程度的遗传修饰因子富集在与中枢神经系统功能相关的基因中。使用从MSBase注册中心获得的前瞻性纵向临床结局数据，研究人员已证明MS严重程度由多个小效应遗传位点介导，这些位点映射到与线粒体功能、突触可塑性、少突胶质细胞生物学、细胞衰老、钙和G蛋白受体信号通路相关的基因。尽管单个变异未超过全基因组显著性阈值，但使用机器学习方法获得的聚合信号显示出预测效用，在保留测试集中实现了接受者操作特征曲线下面积（AUC）为0.84（95% CI 0.79-0.88），显著优于仅基于临床和人口统计学变量的模型（AUC=0.54），尽管需要外部验证来确定其泛化性。此后不久，国际MS遗传学联盟（IMSGC）和MultipleMS联盟的大规模国际努力识别并复制了第一个达到MS严重程度全基因组显著性的变异：rs10191329，位于DYSF-ZNF638基因座的基因间区。虽然功能机制尚待确定，但该位点靠近神经元和胶质细胞谱系表达的基因，可能在突触功能中发挥作用。这些研究共同集中于一个模型，其中MS严重程度由CNS内在过程塑造，包括CNS弹性、突触完整性和功能以及少突胶质细胞生物学。关于严重程度，SNP基遗传力估计在12.8-19.0%之间。严重程度遗传决定因素的进一步发现仍然具有挑战性。大型、深度表型化的队列与整合基因组数据稀缺，且对疾病严重程度的临床有意义定义需要达成共识。MS固有的异质性及其多样的内表型进一步使发现工作复杂化，强调了持续国际合作以推动发现的重要性。

**MS表现和进展中的基因-环境相互作用**
古代DNA分析表明，HLA区域中的主要MS风险等位基因在青铜时代草原牧民人群中频率增加，并通过与颜那亚相关的迁移传播到欧洲。研究认为，这反映了由与生活方式和环境因素变化相关的病原体压力驱动的免疫遗传变异的正向选择。这些发现强调了MS易感性的深层进化起源，并揭示了环境压力在历史上如何塑造免疫相关遗传变异。在现代人群中，遗传易感性通过几种已描述的基因-环境相互作用与环境暴露相互作用以决定MS风险。其中，爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染代表了最强的已知环境风险因素；一项针对以男性为主的美国军人队列的大型纵向研究表明，EBV血清转化后MS风险增加约32倍，尽管该估计对更广泛人群的泛化性尚不确定。EBV感染与MS表现之间的假定机制联系在其他地方有详细综述。EBV感染与MS风险之间的强关联促使抗EBV试验作为MS的辅助治疗出现，同时也在讨论预防性试验，业界正在努力开发EBV特异性疫苗。然而，值得注意的是，EBV感染几乎普遍存在，感染约95%的全球成年人，表明虽然EBV感染可能是必要的，但不足以导致MS，其对疾病表现的影响可能取决于更广泛的遗传和环境背景。其中，维生素D不足、减少的紫外线辐射暴露、青少年肥胖和吸烟已成为主要候选因素。观察性研究一致表明，低循环25-羟基维生素D水平与MS风险增加相关。孟德尔随机化分析进一步支持遗传决定的维生素D水平与疾病易感性之间的因果关系。在人群水平上，MS患病率的纬度梯度常被描述，表明减少的紫外线辐射以及随后的较低维生素D是MS风险的关键环境贡献因素。这些流行病学和遗传学发现共同推动了维生素D补充的临床试验，以评估其在MS风险修饰中的作用。然而，维生素D补充试验产生了混合结果，在PrevANZ试验中临床孤立综合征后转化为MS没有减少，但在最近的D-Lay MS试验中MRI疾病活动减少。机制研究提供了生物学证据，表明遗传易感性修饰了对维生素D的免疫反应。维生素D通过维生素D反应元件直接调节HLA-DRB1*15:01的表达，将主要遗传风险位点与环境暴露联系起来。其他易感性位点包括VDR和CYP27B1进一步牵涉到维生素D代谢在免疫调节中的作用，从而实现对炎症信号通路的调控。纯化免疫细胞亚群的转录组分析显示，内源性维生素D水平与数百个免疫相关基因的差异表达相关，包括TNF-α和NF-κB信号通路。值得注意的是，维生素D响应基因在CD4⁺T细胞中富集在已知易感性位点附近。也有证据表明，MS患者的免疫细胞对维生素D表现出减弱的转录反应，表明遗传易感性可能修饰这种环境暴露的生物学效应。来自PrevANZ试验的补充转录组证据表明，高剂量维生素D₃补充调节外周免疫基因表达，下调炎症通路，包括TNF-α和IL-17信号，上调抗原呈递和抗病毒反应通路。重要的是，紫外线暴露、维生素D和MS风险之间的关系似乎因祖源而异。美国阳光研究显示，较高的日照暴露与较低的MS风险相关，独立于循环维生素D，在白人和黑人人群中均如此，在西班牙裔中也观察到类似趋势。仅在白人人群中，较高的血清维生素D水平与MS风险相关。这些发现表明，紫外线辐射可能通过维生素D依赖途径以外的额外免疫调节效应发挥作用，但此处尚未建立遗传联系。其他可改变暴露包括肥胖和吸烟。流行病学和遗传学研究表明，增加的体重指数（BMI），特别是在儿童期和青少年期，与MS易感性升高相关，孟德尔随机化分析进一步表明，较高的遗传决定BMI可能也有助于更大的长期残疾。吸烟同样增加MS风险，并代表了MS中基因-环境相互作用的最清晰例子之一，与HLA风险等位基因协同作用，特别是与HLA-DRB1*15:01以及在HLA-A*02:01缺失的情况下，放大易感性。尽管孟德尔随机化研究未能确定吸烟与MS风险之间的因果关系，但吸烟和肥胖似乎协同相互作用以恶化MS结局。这些发现共同强调了在遗传易感背景下环境暴露的累积和相互作用效应。支撑这些基因-环境相互作用的生物学机制仍不完全清楚。表观遗传机制，其中DNA甲基化是MS研究中表征最好的，提供了一个分子界面，环境暴露可通过该界面影响基因表达和疾病生物学。表观基因组关联研究已证明MS患者与对照之间DNA甲基化模式存在广泛差异，特别是在B细胞和单核细胞群体中。这表明表观遗传调控在已知遗传风险变异之外对疾病发病机制有贡献。新兴证据还表明，儿童期发病MS与相对于年龄匹配对照的加速表观遗传衰老相关。整合分析进一步表明，关键环境MS风险因素，包括EBV感染、低维生素D状态、减少的日照暴露和HLA-DRB1*15:01基因型，汇聚于共享的表观遗传通路，为MS易感性中的基因-环境相互作用提供了统一框架。表观遗传机制似乎延伸到疾病进展：在MS患者的免疫细胞中观察到加速的表观遗传衰老，表观基因组关联研究已识别出与更具侵袭性临床轨迹相关的甲基化特征。这些发现共同将表观遗传调控定位为连接环境暴露与MS易感性和长期疾病结局的关键中介。

**遗传学与治疗反应**
遗传学在指导MS治疗选择中的潜在作用仍是一个活跃研究领域。尽管治疗反应个体间差异显著，但尚无药物遗传学关联显示出足够的效应量、在不同人群中的重复性或足够的实用性来支持其在临床决策中的应用。Hocevar等人的系统综述综合了截至2018年发表的MS药物基因组学研究。当时，94%的研究集中于干扰素-β和醋酸格拉替雷治疗，较少研究评估那他珠单抗和米托蒽醌。大多数研究未采用全基因组方法，而是聚焦于候选基因研究设计。自2018年以来，额外研究扩展了MS治疗中的证据基础，包括针对那他珠单抗、干扰素-β、醋酸格拉替雷、富马酸二甲酯和芬戈莫德的全基因组和候选基因分析。总体而言，这些研究将免疫调节通路、Fc受体信号、氧化应激反应和HLA位点中的遗传变异牵涉为治疗反应的潜在修饰因子。最早将遗传变异与MS治疗反应联系起来的研究报告了HLA变异与醋酸格拉替雷之间的关联；然而，直到最近，HLA-醋酸格拉替雷关联才在多个独立队列中获得支持。HLA-A*03:01-醋酸格拉替雷关联代表了迄今为止MS中验证最强的药物遗传学信号。在一项回顾性多队列分析中，识别出醋酸格拉替雷相关的T细胞受体β链（TRB）序列模式，包括一个HLA-A*03:01相关模式，该模式在独立队列中得到验证。跨NationMS、ACP、EPIC、BIONAT和CombiRx队列的临床分析进一步支持HLA-A*03:01作为预测性治疗反应生物标志物，证据表明HLA-A*03:01携带者从醋酸格拉替雷中获得的益处大于干扰素-β，包括较低的复发风险。总体而言，MS中治疗反应基因组驱动因素的证据仍然有限。研究在样本量和设计上差异显著，治疗反应使用多种结局定义，包括复发、疾病进展以及复合临床和放射学指标如NEDA，限制了效应估计的直接比较。大多数报告的关联也缺乏独立外部复制，HLA-A*03:01-醋酸格拉替雷发现是一个显著例外。因此，尽管有几个有前景的信号，大多数关联仍处于假设生成阶段，而非临床可操作。在将这些发现转化为稳健预期、可靠预测和可操作临床建议之前，仍有大量工作要做。MS中的药物基因组学相关性可能超出疗效预测，扩展到识别治疗相关严重不良事件风险增加的患者。进行性多灶性白质脑病（PML），一种罕见但常具破坏性的JC病毒相关机会性感染，仍是几种免疫抑制性MS疗法，特别是那他珠单抗的主要安全性考虑因素。已建立的那他珠单抗相关PML风险分层包括抗JCV抗体状态、既往免疫抑制剂暴露和治疗持续时间，但这些因素不能完全解释个体易感性。为研究遗传贡献因素，一项先前研究识别出C8B、LY9、FCN2和STXBP2中的四个罕见免疫相关变异，这些变异在药物暴露的PML病例中比在JCV阳性、药物暴露的MS对照中富集，携带任一变异在病例中观察到10.9%，而在对照中为1.4%。这些基因在补体活化、T细胞调节和NK细胞细胞毒性中具有合理作用，且与MS易感性无关。这表明它们与治疗相关PML风险相关，而非MS风险本身。虽然需要进一步验证，但这些发现强调了遗传学在高疗效MS疗法药物警戒和风险缓解中的潜在作用。

**未满足的需求和未来方向**
重大的国际努力已转变了研究人员对MS遗传学的理解，大规模MS易感性GWAS以及最近对疾病严重程度的研究，提供了关于MS风险中免疫信号通路扰动以及MS严重程度中CNS相关基因新兴贡献的详细见解。然而，关键差距仍然存在。基于家系的遗传力估计与SNP基遗传力估计之间的差距仍不完全清楚，罕见变异对MS易感性的贡献程度尚未完全表征，而推定的MS单基因形式仍未得到验证。缩小这一差距的努力正在进行中，并将特别受益于扩展到非欧洲MS人群的研究。对MS生物学的更深层次理解将需要将遗传风险因素与纵向临床和患者报告结局联系起来，这就需要大规模、深度表型化的MS患者队列，并随访数十年。这类研究对于理解疾病易感性与严重程度遗传决定因素之间的区别也很重要。与此同时，许多已建立的易感性位点仍缺乏功能解析。进展将依赖于精细定位、因果变异的功能验证以及与转录组、表观基因组和蛋白质组信息的整合。单细胞方法、诱导多能干细胞模型以及CNS驻留细胞类型和隔室化免疫细胞的研究为将遗传风险与疾病相关生物学和疾病轨迹联系起来提供了新机会。这些进展预计将加速新型治疗靶点的识别，并为下一代疾病修饰疗法提供信息。然而，转化为临床实践需要谨慎处理伦理、社会和实际实施挑战，特别是在遗传风险预测和早期干预的背景下。

**结论**
遗传学研究从根本上改变了研究人员对多发性硬化症的理解，将其确立为一种高度多基因、主要由免疫介导的疾病，其中遗传易感性与环境暴露相互作用驱动疾病发病。尽管遗传发现提供了重要的生物学见解，但其在风险预测、预后和治疗选择中的临床实用性仍然有限。关于未解释遗传力的来源、罕见变异的贡献、疾病易感性与严重程度遗传决定因素之间的明显区别，以及遗传易感性与环境暴露相互作用以塑造疾病发病和进展的机制，关键问题仍然存在。解决这些问题将需要不同祖先人群的研究，以及从前驱期到确立疾病的全疾病谱中整合遗传、环境和多组学数据。这些努力对于阐明疾病机制、将发现转化为预防、轨迹分层和MS患者护理方面的有意义进展至关重要。