可编程的ZBTB7A RNA N6-甲基腺苷位点特异性去甲基化可抑制结直肠癌肝转移

《Molecular Cancer》：Programmable ZBTB7A RNA N6-methyladenosine site-specific demethylation suppresses colorectal cancer liver metastasis

　　

摘要

结直肠癌肝转移是导致结直肠癌相关死亡的主要原因，且这类肿瘤对靶向治疗和免疫治疗易产生耐药性。N⁶-甲基腺苷（m⁶A）作为调控基因表达和细胞生理功能的重要表观遗传因子，与结直肠癌肝转移的发病机制密切相关。精准操控m⁶A修饰有望为多种疾病提供非药物性的精准治疗方法。然而，目前尚未明确如何通过精准编辑m⁶A修饰来抑制结直肠癌肝转移的发展。在本研究中，我们通过多组学分析，发现含有锌指结构域和BTB结构域的7A蛋白（ZBTB7A）是一种经过m⁶A修饰的转录因子，会促进结直肠癌肝转移的发生。从机制上看，METTL3介导的m⁶A修饰使得ZBTB7A能够被m⁶A识别复合物YTHDF1/3识别，进而提升其翻译和表达水平。这种依赖m⁶A的调控机制会通过激活ARHGAP26/Rho GTP酶信号通路来推动结直肠癌肝转移的进展。值得注意的是，我们采用了靶向RNA m⁶A去除技术，在不改变整体m⁶A含量的前提下，实现了ZBTB7A mRNA中特定位置（m⁶A_site_411666）的去甲基化处理。在该位置进行短暂的去甲基化即可抑制结直肠癌细胞的迁移。本研究揭示了METTL3/ZBTB7A/ARHGAP26通路在m⁶A调控结直肠癌肝转移过程中的关键作用，同时也表明m⁶A精准编辑技术有望成为结直肠癌肝转移临床前治疗的有效方法。