经cRGD功能化处理的外泌体与Mn?O?纳米平台可增强缺血性脑卒中中的缺血病灶积累，并通过清除活性氧实现神经保护作用

《Journal of Nanobiotechnology》：cRGD-functionalized exosome–Mn?O? nanoplatform enhanced ischemic lesion accumulation and ros scavenging-mediated neuroprotection in ischemic stroke

　　

摘要

缺血性中风的治疗效果因治疗药物在缺血病灶内的积累不足以及缺血再灌注后持续的继发性损伤而受到严重限制。在此，我们报道了一种经cRGD功能化的基于外泌体的纳米平台，该平台能够增强在缺血病灶处的积累并发挥抗氧化神经保护作用，从而用于治疗缺血性中风。源自神经干细胞的外泌体被环状RGD多肽（cRGD）功能化处理，随后负载Mn?O?纳米颗粒，构建出一种混合纳米系统（cRGD-Exo@Mn?O?）。这种工程化外泌体保留了其天然的脑定向性，而cRGD修饰则促使它们优先在缺血区域积累，这一过程可能是通过与在缺血病灶中表达增强的α_vβ₃整合素相互作用实现的。所嵌入的Mn?O?纳米颗粒具有强大的活性氧清除能力，因而能够减轻缺血微环境中的氧化应激。体外和体内研究显示，与未经修饰的外泌体相比，cRGD-Exo@Mn?O4在缺血区域的积累程度更高。该纳米系统能有效降低氧化应激和神经炎症，进而减少梗死体积、缓解脑水肿，并改善MCAO/R小鼠的神经功能。从机制上来看，转录组分析表明，其治疗效果与对炎症及细胞死亡相关通路的调控有关，包括抑制RIPK1/RIPK3/MLKL信号级联反应。总体而言，本研究提出了一种经过合理设计的基于外泌体的纳米平台，它兼具在缺血病灶处的积累能力和活性氧清除功能。

图形摘要

缺血性中风的治疗效果因治疗药物在缺血病灶内的积累不足以及缺血再灌注后持续的继发性损伤而受到严重限制。在此，我们报道了一种经cRGD功能化的基于外泌体的纳米平台，该平台能够增强在缺血病灶处的积累并发挥抗氧化神经保护作用，从而用于治疗缺血性中风。源自神经干细胞的外泌体被环状RGD多肽（cRGD）功能化处理，随后负载Mn?O?纳米颗粒，构建出一种混合纳米系统（cRGD-Exo@Mn?O?）。这种工程化外泌体保留了其天然的脑定向性，而cRGD修饰则促使它们优先在缺血区域积累，这一过程可能是通过与在缺血病灶中表达增强的α_vβ₃整合素相互作用实现的。所嵌入的Mn?O?纳米颗粒具有强大的活性氧清除能力，因而能够减轻缺血微环境中的氧化应激。体外和体内研究显示，与未经修饰的外泌体相比，cRGD-Exo@Mn?O4在缺血区域的积累程度更高。该纳米系统能有效降低氧化应激和神经炎症，进而减少梗死体积、缓解脑水肿，并改善MCAO/R小鼠的神经功能。从机制上来看，转录组分析表明，其治疗效果与对炎症及细胞死亡相关通路的调控有关，包括抑制RIPK1/RIPK3/MLKL信号级联反应。总体而言，本研究提出了一种经过合理设计的基于外泌体的纳米平台，它兼具在缺血病灶处的积累能力和活性氧清除功能。

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