预测肺癌诊断前5年发病的血浆生物标志物

《Journal of Hematology & Oncology》：Plasma biomarkers predicting development of lung cancer 5 years before diagnosis

　　

尽管在烟草控制、分子治疗和低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查方面取得了进展，肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。虽然LDCT降低了肺癌死亡率，但目前的筛查策略仍主要依赖于年龄和吸烟史，并且在识别最有可能发生肺癌的个体方面仍不完善。因此，检测恶性转化之前的生物学过程，而不是癌症本身，代表了癌症预防中一个未满足的重大需求。

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，尽管在烟草控制、分子治疗和低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查方面已有进步，但现有筛查策略主要依赖年龄和吸烟史，难以精准识别高危个体。因此，检测恶性转化发生前的生物学过程，而非仅仅检测癌症本身，是癌症预防领域的关键未满足需求。Pandya等研究人员开展了一项综合性研究，通过整合人群规模血浆蛋白质组学、机器学习、单细胞转录组学、表皮生长因子受体（EGFR）驱动肺腺癌实验模型，以及卡纳单抗抗炎血栓形成结局研究（CANTOS）的临床验证，鉴定并验证了一个由14种血浆蛋白组成的特征谱，能够在肺癌诊断前5年以上预测其发生，并阐明了该特征谱与环境污染暴露、白介素-1β（IL-1β）信号以及早期肺肿瘤发生中上皮细胞状态转变的机制联系。该研究将肺癌早期检测的概念拓展至“癌症拦截”——即在恶性转化发生前识别并干预肿瘤促进性微环境，而非仅仅发现已存在的肿瘤。这一成果为基于生物学机制的精准肺癌预防提供了新范式，并发表在《Journal of Hematology 》。

研究人员开展该研究时采用了几项关键技术。首先，利用Olink和SomaScan两种蛋白质组学平台对大规模人群血浆样本进行蛋白质定量，结合机器学习算法筛选并验证14蛋白组合。其次，采用单细胞转录组学解析基因工程小鼠肺腺癌模型中的细胞状态转变。此外，通过颗粒物暴露和EGFR突变驱动的实验模型验证环境与遗传信号的协同作用。最后，基于CANTOS随机对照试验队列进行回顾性临床验证。样本来源包括八个独立队列，其中包含以不吸烟台湾个体为主的TALENT队列。

研究结果主要涵盖以下方面：

1. 14蛋白血浆签名预测肺癌风险：研究人员运用大规模蛋白质组学与机器学习，在多个独立队列中确认了14种血浆蛋白的组合，能够在肺癌诊断前5年以上区分将来发病的个体，并在8个独立队列中表现稳定。

2. 肺泡过渡态是早期肿瘤发生的汇聚状态：单细胞转录组分析显示，在EGFR驱动的早期肺腺癌中，不同上皮谱系均会转变成一种以Krt8⁺/Cldn4⁺为标志的肺泡过渡态细胞，提示该状态是组织损伤、修复、纤维化与肺腺癌演化之间的关键中间环节。

3. 颗粒物暴露、EGFR信号和IL-1β协同诱导蛋白签名：实验证实，环境颗粒物暴露、致癌性EGFR信号及IL-1β介导的炎症可独立并协同上调14蛋白签名中的多种组分，为“环境-炎症-上皮可塑性-未来肺癌风险”的生物学框架提供了证据。

4. CANTOS试验回顾性验证：在CANTOS队列中，基线时蛋白签名水平较高的个体，接受IL-1β抑制剂卡纳单抗治疗后，肺癌发病率和死亡率显著降低，提示该签名可能用于筛选从抗炎干预中获益最大的人群。

讨论部分指出，该蛋白签名在慢性阻塞性肺疾病和特发性肺纤维化中也升高，可能反映的是肺组织损伤与重塑的更广泛过程，而非肺癌特异性信号；Krt8⁺/Cldn4⁺肺泡过渡态在人类癌前病变中的对应物仍需通过空间转录组学和多组学成像加以证实；CANTOS亚组分析属回顾性研究，尚需前瞻性预防试验验证；此外，Olink与SomaScan平台提供相对定量数据，临床转化需要建立绝对定量和标准化检测方法。研究结论翻译如下：最终，14蛋白血浆签名的重要性不仅取决于其预测性能，还取决于其指导干预并改善预后的能力。前瞻性研究应明确生物标志物指导的预防策略能否降低肺癌发病率，连续测量能否动态评估致癌风险，以及基于生物标志物状态的干预能否改变疾病自然史。尽管如此，通过将关注点从隐匿性恶性肿瘤的检测转向识别具有生物学可操作性的肿瘤促进状态，Pandya等研究人员为精准癌症拦截与预防的未来提供了一个令人信服的愿景。