德国神经病学学会（DGN）指南：HIV-1相关神经系统疾病的诊断与治疗

《Neurological Research and Practice》：Guideline of the German Society of Neurology (DGN): "diagnosis and therapy of HIV-1-associated neurological disorders”

　　

摘要：过去三十年间，HIV的流行病学与治疗方式发生了重大变化。然而，HIV相关神经系统疾病，例如轻度的HIV相关神经认知障碍（HIV-associated neurocognitive disorder, HAND）以及HIV相关远端对称性感觉性多发性神经病，仍是长期HIV感染患者中最常见的并发症。机会性感染的发生率较前下降，但在HIV感染晚期确诊的患者中，进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）（每1000患者年0.7例）、弓形虫脑炎（每1000患者年0.4例）和隐球菌性脑膜炎（每1000患者年0.2例）仍是最常见的机会性感染。德国神经病学学会对HIV相关神经系统疾病的诊断和治疗指南进行了修订，以应对HAND、HIV相关周围神经系统与肌肉并发症以及中枢神经系统（central nervous system, CNS）机会性感染在治疗机会方面的最新变化。

《德国神经病学学会（DGN）指南：HIV-1相关神经系统疾病的诊断与治疗》解读

**研究背景与意义**
过去三十年间，HIV的流行病学与治疗格局发生了深刻变化。联合抗逆转录病毒治疗（combined antiretroviral therapy, cART）的广泛应用使HIV感染成为一种可控的慢性疾病，但HIV相关神经系统疾病仍是长期感染者的重要负担。轻度HIV相关神经认知障碍（HIV-associated neurocognitive disorder, HAND）和HIV相关远端对称性感觉性多发性神经病位列最常见并发症。机会性感染的总体发病率虽较前下降，但在HIV感染晚期确诊的患者中，进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）（每1000患者年0.7例）、弓形虫脑炎（每1000患者年0.4例）和隐球菌性脑膜炎（每1000患者年0.2例）仍是最常见的机会性感染。为此，德国神经病学学会（German Society of Neurology, DGN）系统修订了HIV相关神经系统疾病的诊断与治疗指南，旨在更新关于HAND、周围神经系统和肌肉并发症以及中枢神经系统（central nervous system, CNS）机会性感染的治疗策略。该指南发表于《Neurological Research and Practice》。

**研究方法概述**
研究人员采用了基于证据的指南制定方法，包括系统回顾相关文献、参考国际指南（如欧洲临床艾滋病学会EACS指南）以及专家共识。流行病学数据以患者年发生率表示，例如PML、弓形虫脑炎和隐球菌性脑膜炎的发生率均以每1000患者年计算。对于抗逆转录病毒药物的CNS穿透能力，采用CNS穿透效率评分（CNS penetration effectiveness score, CPE score）进行评估。诊断部分综合了神经影像学（MRI）、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）分析（包括JC病毒PCR、隐球菌墨汁染色、乳胶抗原试验等）、神经电生理以及神经心理测验等技术的临床证据。治疗推荐依据随机对照试验、病例系列研究及现有国际指南制定。

**主要结果**
*病理生理学*：HIV主要感染CD4⁺ T细胞、巨噬细胞和树突状细胞。CNS是病毒的储存库，微胶质细胞中存在活跃的病毒复制。系统荟萃分析提示，白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子-α在HIV痴呆的发生发展中起重要作用。

*定义与分类*：无菌性软脑膜炎是HIV感染的早期并发症，通常发生在感染后最初两周内。HAND根据Frascati标准分为三个阶段：无症状HIV相关神经心理缺陷（asymptomatic HIV-associated neuropsychological deficit, ANPD）、轻度HIV相关神经认知障碍（mild neurocognitive disorder, MNCD）和HIV相关痴呆（HIV-associated dementia, HAD）。ANPD患者无主观症状，但进展为更晚期HAND的风险更高；MNCD患者的认知缺陷影响日常生活；HAD则导致严重功能损害，且该诊断不可逆。

*筛查*：HIV痴呆量表（HIV Dementia Scale）在cART时代对HAD的灵敏度和特异性已显著下降，研究人员建议将截断值从10分调整至11/12分或14/16分；蒙特利尔认知评估（MoCA）的灵敏度较低。

*HAND的危险因素*：低CD4⁺最低值或当前CD4⁺计数、HIV感染持续时间、AIDS定义性疾病史、高HIV病毒载量、年龄（50岁以上者风险加倍）、丙型肝炎合并感染、血管与代谢危险因素、药物/酒精滥用以及精神共病均与HAND的发生相关。

*HIV-1相关脊髓病*：HIV相关脊髓病（HIV-associated myelopathy, HIVM）少见，主要发生于感染晚期，表现为以双下肢为主的缓慢进展性四肢瘫、痉挛-共济失调步态，约60%的患者同时患有HAD。

*神经肌肉并发症*：HIV相关远端对称性多发性神经病（HIV-associated distal symmetric polyneuropathy, HIV-DSP）是主要表现，未接受抗逆转录病毒治疗者的汇总患病率为29%，所有患者为38%。抗逆转录病毒毒性神经病由己停止使用的去羟肌苷（didanosine, ddI）、司他夫定（stavudine, d4T）和扎西他滨（zalcitabine, ddC）引起。此外还包括急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、血管炎性多发性神经病以及弥漫性浸润性淋巴细胞增多综合征相关的神经病变。肌病方面，齐多夫定相关肌病源于线粒体损伤；炎性肌病中可见散发性包涵体肌炎，患者年龄较小、CK升高、上肢近端肌受累更明显，约三分之二患者抗NT5C1A抗体阳性；还可见杆状体肌病等。

*机会性感染*：PML、弓形虫脑炎和隐球菌性脑膜炎最常见。原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤是HIV感染者最常见的脑肿瘤，占HIV阳性者非霍奇金淋巴瘤的15%，几乎100%与EB病毒相关，预后差。免疫重建综合征（immune reconstitution syndrome, IRIS）可表现为“unmasking IRIS”或“paradoxical IRIS”。

*诊断*：HAD的诊断需排除机会性感染、淋巴瘤、代谢性疾病、年龄相关神经退行性疾病等。MRI显示弥漫性萎缩和白质高信号；CSF分析中若CSF病毒载量高于血浆，提示CNS病毒逃逸。机会性感染方面，PML的JC病毒PCR应在有经验的实验室进行；隐球菌性脑膜炎应行新鲜CSF墨汁染色或乳胶抗原试验；弓形虫脑炎影像学表现为环形强化病灶，需与原发性CNS淋巴瘤鉴别。

*治疗*：所有HIV感染者均应启动cART，无论CD4⁺细胞计数和临床表现如何。对于HAD患者，建议更换为CPE评分更高的药物。神经病理性疼痛治疗中，高剂量辣椒素、大麻和重组神经生长因子在随机对照试验中优于安慰剂，加巴喷丁有效，普瑞巴林和阿米替林未显示优于安慰剂。机会性感染有具体治疗方案，如弓形虫脑炎使用乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶，隐球菌性脑膜炎使用两性霉素B联合氟胞嘧啶，CNS结核使用四联抗结核药物。IRIS处理以继续cART和并发症治疗为主，糖皮质激素使用存在争议。

**讨论与结论**
研究人员讨论指出，尽管cART高效，但轻度HAND仍持续存在，构成治疗困境。未来可能需要发展纳米制剂递送抗逆转录药物、激活CNS中潜伏前病毒后行根除治疗等新策略。抗逆转录病毒药物与神经系统药物（尤其是抗癫痫药）之间存在复杂的药代动力学相互作用，临床需借助专业数据库核查。研究人员最后建议，神经-AIDS患者应由有经验的神经科医生管理。研究结论翻译如下：一旦确诊HIV-1感染，即应启动抗逆转录病毒治疗，不论CD4⁺细胞计数和临床表现如何；对于正在接受cART且血浆HIV-RNA受抑制的HAD患者，应行CSF分析，若检测到病毒复制，应进行耐药检测并换用CNS穿透性更好的药物；对于快速进展的中枢神经系统神经功能缺损，应考虑机会性感染；若在cART启动后数月内出现机会性感染，应考虑IRIS。该指南为HIV相关神经系统疾病提供了基于当前证据的、全面的诊断和治疗框架，具有重要临床指导意义。