《Frontiers in Aging Neuroscience》：Exercise alone or combined with functional foods in aging and age-related diseases: targeting DNA damage, repair pathways, and genome integrity
衰老从根本上与DNA损伤的逐渐积累相关，这在年龄相关病理（包括阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病）的起始和进展中起重要作用。近期研究表明，生活方式改变——尤其是功能性食品的摄入和持续的身体锻炼——可以影响与DNA修复、氧化应激减少及基因组完整性维持相关的细胞和分子过程。本综述整合了关于功能性食品中特定生物活性化合物（如多酚、omega-3脂肪酸和黄酮类化合物）与多种运动干预相结合如何影响DNA修复过程并减少基因毒性应激的当代研究。研究人员审查了仅运动、仅营养以及联合生活方式干预的证据，特别关注联合干预是否在氧化应激、炎症反应、表观遗传衰老和DNA修复相关通路上显示出叠加、互补或真正协同效应。重点强调了大脑对DNA损伤的易感性以及这些干预在保护神经元完整性和认知能力方面的意义。通过综合分子、动物和人类研究的证据，本综述强调了功能性食品和体育活动作为易于获取的非药理学方法在改善基因组完整性以及延缓衰老相关和神经退行性疾病发生或进展方面的治疗潜力。最后，研究人员讨论了当前存在的局限性、转化研究的不足以及旨在增强DNA完整性的个性化生活方式医学的未来方向。
神经系统的基本单位是已完成分裂的神经元，负责调节基本身体功能（如运动、呼吸和心脏功能）以及更复杂的认知能力（如记忆和注意力）。然而，由于神经元主要是有限且不可再生的资源，它们需要在执行这些重要功能的同时，在其整个生命周期中维持其结构和遗传健康。为了承受不可阻挡的时间流逝，神经元拥有可靠且有效的机制来响应其DNA损伤，即DNA损伤应答（DDR）通路。如果这些通路出现缺陷，可能导致遗传密码的有害改变、基因表达中断以及未修复DNA损伤的积累。最终，这些有害因素驱动细胞命运走向程序性细胞死亡、细胞衰老或不受控制的细胞增殖，这些都是年龄相关疾病的关键指标。当我们考虑神经退行性疾病的破坏性影响——导致记忆、运动技能和独立性的丧失时，神经元活力的重要性可以得到充分理解。2017年，这些疾病被认为是美国第三大死亡原因，全球第五大死亡原因。
严谨的研究已明确证明DNA损伤与神经退行性疾病出现之间存在显著关联。大量研究一致证实，DNA损伤通常是神经系统疾病的早期标志，表明它可能是引发这些疾病的有害影响的根本原因。近年来，许多发现提供了对DNA损伤如何导致神经元损伤的更深入理解。这些见解来源于对DNA损伤修复相关遗传疾病以及与衰老相关的神经退行性疾病实验模型的研究。此外，随着识别DNA损伤、改变和变化的测序方法的发展，我们才刚刚开始理解损伤在基因组中的位置及其如何影响神经元功能并最终导致退行性变的重要性。最终，尽管神经炎症和DNA损伤被广泛认为是神经退行性过程中的关键因素和催化剂，但对两者之间相互作用的全面理解仍有待实现。为了完全理解这一动态，衰老细胞生物学领域的原理正在帮助我们解读这些因素如何相互影响和相互作用。在本节中，研究人员将审视疾病研究各个领域的最新进展及其对增强我们对神经元功能和退化理解的影响。
人们认识到外部影响有可能保护或延缓DNA损伤，例如参加体育锻炼。多项研究证实，参加体育锻炼对大脑保护有积极影响，并改善整体表现。这是通过促进可塑性、学习、记忆和认知，同时调节细胞氧化还原状态来实现的。这一规则促使身体产生抗氧化剂的能力增加，最终导致有害活性氧分子水平及其对一系列生物分子（包括DNA、脂质和蛋白质）的损害减少。不同形式的体育锻炼可以以不同方式改变大脑中氧化还原反应的平衡。此外，短期和持续体育活动对氧化还原状态的影响也不同。例如，面对意外的体力消耗增加时，身体难以适应。然而，定期的体育活动会引发氧化还原信号的变化，这影响许多不同身体过程的功能。本综述文章之所以必要，是因为尽管许多研究探讨了功能性食品和体育锻炼对衰老过程及相关疾病的独立影响，但缺乏将这些两个关键生活方式决定因素作为衰老相关病理中DNA损伤调节剂的综合综述。目前可用的综述主要集中于单独的饮食干预或体育活动，未能充分解决它们对基因组稳定性和所涉及的基本分子机制的集体影响。本文通过整合关于功能性食品和运动作为基因组稳定性调节剂的独立、叠加和潜在互补作用的新兴证据来弥补这一不足。本研究的目的是仔细审查和整合关于功能性食品和体育活动在调节与衰老相关病理相关的DNA损伤方面的现有实证数据，特别关注联合干预是否产生超出单独干预的叠加或互补效应，以及所涉及的基本分子过程，旨在指导旨在促进健康衰老的预防和治疗干预措施。
**文献检索策略与综述方法**
本文设计为结构化叙述性综述，而非系统综述或荟萃分析。在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar中进行了有针对性的文献检索，以识别涉及DNA损伤、DNA修复、衰老、神经退行性疾病、运动、功能性食品和营养补充的同行评审研究。检索将涉及基因组完整性的术语（“DNA损伤”、“DNA修复”、“碱基切除修复”、“核苷酸切除修复”、“非同源末端连接”、“同源重组”、“PARP1”、“8-OHdG”、“微核”、“端粒”和“基因组稳定性”）与涉及生活方式干预的术语（“运动”、“有氧训练”、“抗阻训练”、“高强度间歇训练”、“体育活动”、“功能性食品”、“多酚”、“黄酮类化合物”、“omega-3”、“维生素D”、“维生素E”、“肌酸”和“L-精氨酸”）以及疾病背景（“衰老”、“阿尔茨海默病”、“帕金森病”、“亨廷顿病”、“肌萎缩侧索硬化症”、“额颞叶痴呆”和“神经退行性变”）相结合。优先考虑原始机制研究、对照人体干预研究、具有直接DNA损伤或修复终点的动物研究，以及最近与衰老和神经退行性疾病相关的高质量综述。当研究不直接涉及DNA损伤、DNA修复、基因组完整性、衰老生物学、运动生理学、功能性食品或神经退行性疾病机制时，则被排除。由于这不是系统综述，因此未进行正式的偏倚风险评分和荟萃分析。相反，证据以叙述方式综合，并根据是否得到人类干预数据、动物模型、细胞研究或间接机制证据的支持来解释机制主张。
**DNA损伤应答与修复机制**
DNA可通过自然细胞过程（内源性损伤）或外部影响（外源性损伤）受损。这两种类型的损伤都可能由多种因素或机制引起。内源性损伤包括DNA的变化，如碱基错配、水解导致的含氮碱基丢失、烷基化（如甲基化）、氧化和DNA断裂。外源性损伤则包括二聚化、大加合物的形成、外部烷基化、自由基的存在、外部因素引起的损伤、热损伤以及含氮碱基结构的变化。塑造日常生活习惯的做法，如参与体育活动，通过记忆、学习和认知改善为神经系统提供保护并增强大脑功能，同时平衡身体的细胞氧化。多种机制有助于运动对大脑的积极影响，包括减少有害氧化剂的产生、增加抗氧化能力以及随后减少对核DNA的损伤。此外，体育锻炼有可能帮助修复DNA损伤。生活方式选择，特别是吸烟、体重和体育活动水平，对端粒功能障碍和DNA损伤的血清单标志物水平有显著影响，无论年龄大小，并且这些标志物与血液T淋巴细胞中细胞衰老的指标相关。目前仍不清楚不同体育锻炼类型激活的具体神经可塑性分子。迄今为止，已证明体育活动为初级运动皮层和其他对运动控制至关重要的大脑区域创造了神经可塑性的理想环境。这种由运动诱导的过程促进了运动技能的发展与功能。支持运动与神经可塑性之间关系的证据进一步得到研究的增强，这些研究表明在运动后进行非侵入性脑刺激后神经可塑性增加。运动诱导的可塑性辅助运动学习的能力对于维持老年人的运动功能以及改善中风或帕金森病患者（他们在获取和保持运动能力方面存在困难）的运动技能重新学习特别有益。然而，我们的理解中仍存在需要进一步研究的空白。
在哺乳动物细胞中发现的DNA损伤应答（DDR）机制是一个复杂而精密的系统，可有效管理细胞对其DNA所受任何损伤的响应。DDR依赖于六种主要的DNA修复机制，这些机制对其功能至关重要。这些包括错配修复（MMR）、直接逆转（DR）、核苷酸切除修复（NER）和碱基切除修复（BER），它们都致力于消除受损或错配的核苷酸。还有两种修复双链断裂（DSB）的通路：非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）。NER是一种高度适应性的过程，可有效解决一系列DNA损伤，包括因暴露于有害环境物质和细胞分裂过程中的错误导致的DNA主要缺陷。BER的主要功能是纠正不导致DNA结构明显改变的缺陷DNA碱基。BER蛋白参与修复单链断裂（SSB），而MMR负责处理小的插入/缺失环和错误的核苷酸配对。BER被广泛认为是减轻线粒体DNA损伤的主要策略。由于缺乏许多关键酶，传统的MMR、DSBR和NER通路在线粒体内部不发挥作用。然而，来自NER通路的某些蛋白质（如CSB和XPD）存在于线粒体内。仍需证明是否存在除BER之外的线粒体DNA修复机制，或者是否利用其他策略来确保线粒体DNA的适当维护。HR是一种修复DNA双链断裂以及链间DNA交联的过程。由于HR依赖于匹配的姐妹染色单体作为修复模板，因此它仅在细胞周期的S和G2期有效，并被认为是一种可靠的DNA修复方法。另一方面，NHEJ不依赖于同源性，可以立即修补具有平末端的断裂。在细胞周期的每个阶段，NHEJ始终保持活跃。由于NHEJ在修复过程中不使用模板，并且可能涉及切除部分末端以准备重新连接，因此存在引入突变的可能性。这就是NHEJ通常被称为“易错”的原因。与核DNA类似，线粒体DNA也易受内部和外部来源的影响。除了修复受损DNA的机制外，DDR过程还包括触发信号通路的激活，这些通路共同引导细胞对DNA损伤的反应。
DNA-PK、ATM和ATR通过激活大量酶上的磷酸化，在调节随后的DDR信号通路中发挥关键作用。ATM和DNA-PK（也称为DNA-PKcs）的催化亚基在DNA DSB存在时被激活。然而，它们的激活是由负责检测DNA损伤的独立传感器复合物启动的。在被由RAD50、NBS1和MRE11组成的MRN复合物触发后，ATM对参与DNA DDR的各种其他蛋白质进行磷酸化过程。尽管有主要目的，ATM在激活细胞内多种功能中涉及的多种蛋白质方面也发挥关键作用。除了参与DNA修复外，ATM还是线粒体自噬、氧化应激反应和胰岛素信号的重要控制器。非同源末端连接依赖于DNA-PKcs的激活，该激活发生在Ku80和Ku70分子与DNA结合形成复合物时。这个组件对于DNA-PKcs的功能至关重要。通过参与NHEJ，DNA-PKcs有助于淋巴细胞和神经元的发育，并在HIV-1整合后修复DNA中发挥作用。在淋巴细胞发育过程中，它们有意在T细胞受体基因和免疫球蛋白的特定区域创建DSB。这种称为V(D)J重组和类别转换重组的活动对于产生多样化的免疫受体至关重要。修复DSB对于正确连接V(D)J重组中间体至关重要，这由DNA-PK酶通过NHEJ过程辅助完成。
修复受损DNA（特别是DSB）的过程，可能发生在神经细胞形成期间，涉及DNA-PK和其他DNA修复组件。DNA-PKcs基因的突变会直接影响非同源末端连接（NHEJ）修复的效率，这可能对神经功能产生严重后果。ATR与DNA-PKcs和ATM密切相关。ATR参与由复制蛋白A（RPA）保护的单链DNA片段的激活。这作为对多种遗传应激（如停滞的复制过程和转录）的反应而发生。除了触发DNA损伤检查点的主要作用外，ATR还有助于促进持续的DNA复制。
**中枢神经系统相关疾病中的DNA损伤**
在注意到从神经退行性疾病患者不同脑区提取的核DNA和线粒体DNA样本中氧化性DNA损伤增加后，大量研究集中于识别神经退行性变不同阶段患者神经元样本和组织中的DNA损伤标志物。这些研究提供了证据，表明氧化性DNA损伤是神经退行性变的早期标志之一，并揭示了细胞遗传学损伤，例如阿尔茨海默病（AD）中21号染色体错误分离的倾向。虽然这种DNA损伤的原因或结果仍在争论中，但很可能两者都成立。然而，广泛认为氧化性DNA损伤，特别是线粒体DNA中的氧化性损伤，是神经退行性变进展的早期事件，并可能导致线粒体功能破坏和神经元中氧化应激的持续存在。最终，这可能导致神经退行性疾病的发展。
帕金森病（PD）是继AD之后第二常见的神经系统退行性疾病。据估计，它影响80岁及以上人群中超过3%的个体。患有此病的个体表现出黑质神经细胞的减少，以及主要由α-突触核蛋白聚集组成的细胞内路易体的存在。PD的主要指标包括无法控制的颤抖、运动功能迟缓和肌肉紧张。这些表现通常在50岁以上的人群中出现。DNA修复功能障碍导致PD关键特征的早期发展，包括线粒体问题、多巴胺能系统破坏和蛋白质质量控制受损。DNA修复减少与PD之间的关键联系源于α-突触核蛋白，它已被确定为激活关键DNA损伤修复信号酶——共济失调毛细血管扩张症突变蛋白（ATM）以及两个相关元件——p53结合蛋白1（53BP1）和磷酸化组蛋白H2AX（γH2AX）的触发因素。抗氧化剂的引入在恢复这种激活中起关键作用，表明氧化应激只是部分原因。最近注意到PARP1参与PD过程。PARP1产生的过量PAR是导致多巴胺能神经元退化的原因。多聚ADP-核糖（PAR）水平升高导致α-突触核蛋白更快积累，从而产生更致密和改变了的蛋白质，其毒性显著更强，效力高出25倍。这种增强的毒性可以通过抑制和降低PARP1活性来减轻。PAR和α-突触核蛋白均已在脑脊液（CSF）和其他生物体液中检测到，使其成为PD发展的潜在指标。
核苷酸切除修复（NER）对于维持多巴胺能系统的整体健康和功能极为重要。PD患者的成纤维细胞缺乏有效进行NER的能力，而携带Ercc1基因突变的小鼠表现出多巴胺能神经元缺陷、线粒体功能受损以及α-突触核蛋白磷酸化增强。AD是一种随时间逐渐恶化的退行性疾病，影响全球约4700万人。据预测，到2030年，这一数字预计将上升至7470万。AD的定义特征包括回忆和推理困难、痴呆症发作以及神经元细胞减少。患有此病的人通常在大脑细胞外有Aβ斑块积累，细胞内存在缠结的tau蛋白。脑脊液中Aβ-42和磷酸化tau水平的改变是淀粉样斑块存在和神经细胞损伤的明确指标。
随着个体年龄增长，由于氧化应激的积累，他们更容易患上AD。大量研究表明，这种氧化应激导致脑功能下降和神经细胞退化，由核酸氧化引起。广泛研究表明，AD导致损伤DNA的氧化应激显著增加。为了抵消这种损伤，身体利用BER机制。这个过程由Wallace及其同事广泛研究，专注于修复由脱氨、氧化、脱嘌呤或烷基化引起的DNA单链断裂。当损伤程度超出修复可能性时，衰老的大脑更容易发生细胞衰老、凋亡或基因组突变。
对来自健康个体（HC）以及AD或轻度认知障碍（MCI）患者血液样本、脑组织和脑脊液中的BER基因水平进行了检查。在轻度认知障碍（MCI）和早期AD患者中，OGG1的mRNA水平降低，而DNA修复必需蛋白PARP1的mRNA水平升高。这是在不考虑脑脊液中Aβ-42和tau蛋白浓度的情况下观察到的。然而，在健康对照（HC）中没有类似变化，表明易患AD的个体中DNA修复受损。这些数据是通过静脉穿刺这一非侵入性技术获得的，表明OGG1和PARP1可能作为临床中有用的生物标志物，用于早期检测AD。核DNA损伤有可能增加这些DNA损伤蛋白的产生。这些指标在AD以外的其他痴呆症中的准确性和有效性将需要进一步检查。研究证实，PARP1水平升高显著增强AMP蛋白激酶活性。这导致凋亡诱导因子从线粒体转移到细胞核，最终通过不涉及caspase的通路导致细胞死亡。此外，PARylation过程已被证明可以增强活化p53的稳定性，导致由促凋亡蛋白水平升高引起的细胞凋亡水平升高。
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种影响神经系统特别是运动神经元的疾病，在欧洲和美国的患病率约为0.003%。ALS的特征是脊髓下运动神经元和运动皮层区域上运动神经元的退化和功能障碍。额颞叶痴呆（FTD）是继AD之后第二常见的痴呆类型。这种进行性疾病以大脑额叶和颞叶区域梭形神经元的退化为特征。ALS和FTD都有相似的根本原因。ALS/FTD联合病症可由多个基因的突变引起，包括TARDBP、FUS、UBQLN2、VCP、SOD1和SQSTM1/p62。TDP-43控制RNA的表达、修饰和移动，因为它具有与RNA和DNA结合的能力。此外，最近一项研究提供了TDP-43参与修复DNA双链断裂（DSB）的证据。具体来说，研究人员在神经元中观察到TDP-43存在于DNA损伤位点，并与负责非同源末端连接（NHEJ）修复的不同蛋白质（即Ku70、LIG4、53BP1和XRCC4）相互作用。
在正常身体条件下，TDP-43主要位于细胞核中。核定位和输出信号的存在使其能够有效地在细胞核和细胞质之间移动。当TDP-43不在其正确位置时，可能对神经元极为有害，并与ALS/FTD过程相关。改变的TDP-43导致其位置转移到细胞质，其在细胞核中的存在减少，以及该蛋白质在应激颗粒中聚集。97%的ALS患者和大约50%的FTD患者在其细胞质聚集体中表现出含有错误折叠TDP-43的泛素化包涵体。TDP-43蛋白异常积累的发现被认为是许多影响神经系统的退行性疾病发病的关键因素。与健康个体和无痴呆症个体相比，在AD、FTD和ALS患者血液中观察到TDP-43水平显著升高。科学家发现，AD和FTD患者血浆中TDP-43的数量与死后脑组织中检测到的数量密切相关。然而，ALS患者CSF中TDP-43的数量各不相同，水平较低的患者预后较差。
虽然TDP-43存在于所有身体组织中，但与ALS和FTD相关的变体仅存在于大脑中，这给通过血液样本识别它带来了挑战，因为存在将大脑与血液隔开的屏障。另一方面，CSF提供了一条直接通往大脑的途径，能够更准确地评估特定于大脑的TDP-43水平。尽管有其优势，但测量CSF中TDP-43存在若干限制，包括浓度较低以及在白蛋白和免疫球蛋白水平升高的情况下TDP-43抗体结合亲和力下降。需要进行更多研究以充分确定TDP-43作为生物标志物的能力，因为必须考虑到其诊断准确性低和测量中的显著差异。携带FUS基因遗传改变的ALS/FTD患者在其运动神经元细胞质中的应激颗粒内经历FUS蛋白聚集体的积累，这与TDP-43蛋白病理学中观察到的模式相似。最近的发现表明FUS蛋白的聚集与受损DNA修复的阻碍之间存在联系。已注意到PARP1的参与辅助FUS在受损DNA位点的存在。FUS核定位信号（NLS）的改变导致ALS患者脊髓中DNA损伤水平升高。这些结果与最近一项研究一致，该研究揭示了FUS-ALS神经细胞中DSB指标水平升高。这表明DNA损伤的增加先于细胞质中突变FUS聚集体的形成，暗示DDR机制的缺陷可能是FUS-ALS特征的一个促成因素。此外，抑制PARP1活性导致FUS蛋白在DNA损伤位点积累减少，导致FUS在细胞质中错误定位并聚集。然而，靶向PARG（一种分解PAR链的酶）能够抵消FUS-ALS的有害影响。这是通过促进FUS与受损区域的结合并减少其在细胞质中的积累来实现的。
**亨廷顿病与鲁伊斯-阿尔夫斯综合征**
尽管前面的讨论主要集中在AD、PD和ALS/FTD上，但额外的DNA修复缺陷也与亨廷顿病和鲁伊斯-阿尔夫斯综合征相关。在亨廷顿病中，突变亨廷顿蛋白通过干扰Ku70介导的非同源末端连接（NHEJ）来促进基因组不稳定性，从而损害DNA-PK依赖的双链断裂修复并促进神经元中DSB的积累。这一机制补充了PARP1相关的神经毒性，其中过度的PARP1激活可驱动PAR积累、AMPK激活、线粒体AIF易位以及通过parthanatos相关通路的caspase非依赖性神经元死亡。受损的NHEJ、PARP1过度激活和减少的CREB依赖性促存活信号的汇聚为亨廷顿病相关通路提供了机制解释。鲁伊斯-阿尔夫斯综合征是一种独特但极具信息性的DNA修复疾病，由SPRTN致病性变异引起，该基因编码一种依赖DNA的金属蛋白酶，用于DNA-蛋白质交联（DPC）的蛋白水解修复。SPRTN功能缺陷导致蛋白质连接DNA断裂的持续存在、复制应激、染色体不稳定性、过早衰老和癌症易感性。尽管鲁伊斯-阿尔夫斯综合征不是一种常见的神经退行性疾病，但它说明了专门的基因组维护通路的失败如何产生全身性过早衰老表型。
**运动对中枢神经系统相关疾病的影响**
由于本综述的重点是DNA损伤、DNA修复、衰老和神经退行性疾病，因此不详细讨论抑郁症、焦虑症、精神分裂症、自闭症和双相情感障碍等精神疾病结果。因此，以下部分侧重于中枢神经系统相关疾病和神经生物学结果，其中运动与氧化应激、神经可塑性、神经营养信号或DNA修复相关通路有关联。体育活动治疗被认为对退行性脑部疾病和损伤引起的脑损伤有直接、有益的影响。PD是一种以运动和认知能力受损为特征的退行性神经系统疾病，与脑细胞损伤有关。毫无疑问，PD的主要病理特征包括基底节细胞死亡，这可能影响大脑黑质中多达70%的多巴胺能神经元，以及在大量剩余神经元中存在路易体（α-突触核蛋白的积聚）。最早出现的明显指标包括颤抖、僵硬、运动速度降低和行走困难。医学研究已证实，参与体育活动有助于缓解PD患者的症状。AD是一种进行性且不可逆的退行性神经系统疾病。其特征是大脑皮层和大脑特定区域中神经元和突触的进行性退化和破坏，导致记忆丧失、焦虑和混乱等症状。科学证明，久坐的生活方式可能导致更早患上AD。通过他们的研究，Liang等人发现，参与体育活动可以减少无认知障碍老年人脑脊液中AD相关指标的存在。亨廷顿病是一种导致大脑神经细胞逐渐衰落的遗传性疾病。不幸的是，目前尚无已知的治疗方法，这严重阻碍了受影响者的功能能力，并常常导致运动、思维和心理健康问题。然而，运动训练已成为亨廷顿病患者可行且安全的治疗形式，对认知和运动技能有潜在益处。
一种导致神经保护鞘损伤并导致神经脱髓鞘和功能障碍的特定疾病称为多发性硬化症。这种情况的常见症状包括视力受损、眼痛、疲劳和协调困难。最近的研究表明，运动可能具有作为多发性硬化症患者治疗方法的潜力。研究表明，抗阻和耐力运动以及水疗对与多发性硬化症相关的各种特定症状有有益影响。因此，个体可能会体验到整体生活质量的改善，而不会出现任何负面后果。神经元改变和适应其突触连接的能力被称为突触可塑性，它受神经元活动水平的影响。这导致神经元之间现有突触连接的有效性和效率发生变化。这些变化，持续时间从短暂瞬间到数小时甚至数天的延长时段，极大地影响学习和记忆等基本功能，并有助于脑损伤后的愈合。突触可塑性是突触随时间增强（长时程增强）或减弱（长时程抑制）的过程。四十年来，对突触可塑性进行了彻底的研究和描述。然而，这一过程背后的复杂生化机制尚未完全理解，需要进行额外研究以深入了解突触可塑性如何在实际情况中表现，例如在获取知识时或在涉及神经退行性疾病的情况下。进行体育活动将增强突触可塑性。多项动物研究证明了持续运动增强记忆和学习能力以及对抗衰老相关认知衰退的能力。基于这些信息，研究人员最近开展了一项研究项目，评估每周三次、为期12周的有氧运动方案对4月龄小鼠突触可塑性的影响。这是通过测量脑电活动和详细检查海马体结构来实现的。结果表明，参与有氧运动不仅与久坐小鼠组相比增加了突触可塑性，而且对海马体超微结构产生了积极影响，这与先前研究一致。有氧训练对学习和记忆功能的积极影响通过关键要素（包括线粒体、神经丝和神经微管）的良好保存结构得到明确证明。
参与体育活动对大脑健康的影响在小鼠实验中非常突出，特别是在衰老因素存在的情况下。这些研究表明，活跃小鼠与久坐小鼠相比，认知功能有所改善。Tsai等人最近进行的一项研究涉及在跑步机运动方案中使用不同年龄的小鼠，结果表明定期体育活动是抵抗大脑与年龄相关变化的强大防御。这些变化包括树突长度和复杂性的减少，以及CA1神经元中棘密度的降低。特别是，为期6周的中等强度跑步机跑步被发现可以改善海马体神经元改变和适应的能力，并在所有三组受试者中维持树突的复杂性。此外，观察到这种运动有效恢复了老年小鼠的认知功能，如记忆和学习。在一项比较研究中，Li等人研究了连续六天跑步机跑步对老年小鼠认知能力的影响。结果显示，它们的空间记忆显著改善，海马体中促凋亡信号显著减少。总的来说，这些发现表明，参与有氧运动对于刺激促进学习和记忆的神经变化很重要。此外，它还有助于防止与年龄相关的神经元损失和认知障碍。值得注意的是，在采用精心设计的全身振动（WBV）方案后，突触的适应性得到了显著增强，这考虑了振动频率、暴露持续时间和训练间隔之间的休息时间。为了更深入地理解，研究人员对四个月大的小鼠进行了三种不同的WBV程序。总共36次训练后，使用电生理技术评估了海马突触可塑性的变化，以确定哪种方案导致认知功能和记忆的最大改善。与对照组相比，发现新的WBV方法（涉及较短的振动时间和较长的间歇休息时间）对海马体有更显著的影响。引人注目的是，即使24个月大的小鼠在遵循WBV方案后也表现出改善的突触可塑性和认知衰退的逆转，尽管它们之前是久坐的。最终，WBV训练的优势已在中年小鼠中观察到，表现出增强的突触可塑性和显著的肌纤维直径增长，同时有效维持细胞超微结构。这表明WBV训练可能是延缓与久坐生活方式相关症状的有益方法。研究显示，运动对人类有显著的积极影响，特别是在老年人中。定期体育活动与大脑记忆和执行功能的增强、与年龄相关的认知衰退减少以及影响更高认知功能的大脑区域萎缩的保护增加有关。涉及老年人的研究特别显示了不同形式的体育活动（如耐力运动、平衡运动和练习新的行走方式）对大脑结构、功能和连接性的影响。具体来说，参与有氧运动已被科学证明可以增加老年人前额叶皮层灰质和白质的体积。它还可以增加海马体和内侧颞叶的大小。这可以导致空间记忆改善和经历认知衰退的机会减少。在一项涉及120名老年人的研究中，Erickson及其团队进行了一项随机对照试验，揭示了在晚年预防海马体积损失的潜力。通过实施为期1年的有氧运动计划，观察到海马体积增加了2%，并有效抵消了通常与衰老相关的衰退。
运动具有多种临床意义，特别是与应激反应相关。蓝斑核（LC）中的去甲肾上腺素能神经元在调节对应激的注意力、觉醒和警觉性方面起关键作用。这些来自LC的应激反应涉及去甲肾上腺素信号，并受到甘丙肽（一种由前甘丙肽原裂解产生的调节肽）的影响。甘丙肽有助于降低神经元过度兴奋性，并可能促进去甲肾上腺素能神经元对应激的适应。此外，运动对甘丙肽和前甘丙肽原都有显著影响。运动5-6周后，在足部电击应激期间和之后，去甲肾上腺素水平下降，尽管LC中TH mRNA或甘丙肽水平的表达没有明显变化。随着更多研究的进行，越来越明显的是，运动对人类和啮齿动物的睡眠和昼夜节律有显著影响。然而，这些影响背后的具体机制尚未完全了解。虽然视交叉上核（SCN）被认为是协调昼夜节律过程的主要枢纽，但其他脑结构（如脑干）也发挥作用。维持下丘脑中瘦素和胰岛素的健康信号在调节能量平衡中起关键作用，因为这些过程的任何中断都可能导致食物摄入增加，进而导致体重增加或肥胖。体育活动对与能量平衡和食物摄入相关的中枢神经系统指标有显著影响。研究表明，运动2天至1周的大鼠表现出对高脂肪食物摄入减少，这是由于背内侧下丘脑中促肾上腺皮质激素释放因子（CRF/CRH）通路介导的餐量和频率减少所致。此外，腹侧被盖区瘦素信号显著增加，表明运动通过激活CRF和瘦素通路对食物选择具有调节作用。下丘脑可能通过多种方式受到运动的影响，并对维持健康的新陈代谢和能量平衡产生间接影响。当脂肪储存过多时，会导致内质网（一种细胞器）应激增加，从而阻碍肝脏中胰岛素的效力。这是可能导致2型糖尿病发展的关键分子过程。
总之，最近的发现表明，将体育活动和认知评估纳入预防和治疗工作可以显著提高其在减轻认知恶化方面的有效性。这进一步支持了运动在促进更长寿命和更慢衰老过程中的关键作用。简而言之，神经营养因子对于通过运动确保大脑健康至关重要，因为它们是促进大脑可塑性和适应能力的关键要素。这巩固了它们在这一方面的重要作用。这些因子的存在和复杂性很重要，因为它们在各种生物功能中发挥多种作用。这些包括产生新神经元和突触、形成轴突和树突、修饰突触连接以及维持神经元存活。神经营养因子参与控制成年神经发生，这是在个体一生中在大脑特定区域产生新神经元的过程。因此，通过产生神经营养因子，体育活动可能增强认知功能保存并促进神经发生，最终预防与年龄相关的认知衰退。研究人员研究了与潜在神经保护作用相关的各种神经营养因子，特别强调神经生长因子（NGF）、神经营养因子-4（NT-4）、脑源性神经营养因子（BDNF）、胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）和神经营养因子-3（NT-3）。
**运动影响DNA损伤**
DNA损伤水平与脑细胞自我修复能力密切相关，最终涉及逆转脑DNA功能障碍。8-氧代鸟嘌呤DNA糖基化酶-1是碱基切除修复过程的重要组成部分，专门负责识别和去除DNA中的8-羟基-2'-脱氧鸟苷。此外，氧化还原状态的变化导致8-氧代鸟嘌呤DNA糖基化酶-1的基因表达增加。
**运动与DNA损伤：调和保护性与基因毒性发现**
运动与DNA损伤之间的关系是情境依赖性的，而非统一保护性。定期中等强度运动通常与改善的抗氧化防御、增加对氧化应激的抵抗力以及增强多个组织中DNA修复相关活性相关。从机制上讲，这些效应可能涉及碱基切除修复酶（如OGG1）活性增加或线粒体输入增加、氧化还原平衡改善以及淋巴细胞对氧化剂诱导的DNA损伤具有更大抵抗力。这些发现支持了反复中等强度运动可以通过适应性氧化还原和修复反应减少慢性基因毒性负担的概念。然而，大脑特异性证据不太一致。一些动物研究报告运动减少年龄相关或疾病相关的DNA损伤，而其他研究则表明即使在中等、剧烈或超负荷训练后，大脑8-OHdG或OGG1活性也没有显著变化。这些看似矛盾的结果可能反映了运动强度、持续时间、恢复间隔、年龄、组织分析、疾病模型和生物标志物时间的差异。例如，急性或力竭性运动可以暂时增加肌肉或淋巴细胞中的氧化应激和DNA损伤，而长期训练可能通过适应性抗氧化和修复机制减少基础氧化损伤。因此，最合适的解释是毒物兴奋效应模型。中等和重复运动可能诱导一种瞬态氧化还原信号，激活保护性适应，而过度或恢复不佳的运动可能超过修复能力并产生暂时性基因毒性应激。这种区别有助于调和显示训练后DNA损伤减少的研究与报告大脑DNA损伤结果不确定或矛盾的研究。未来的研究应标准化运动剂量、恢复期、组织取样和基因组终点，包括8-OHdG、彗星试验参数、微核、OGG1、APE1、PARP1和γH2AX。
BDNF是促进大脑发育过程中神经元保存和发育的关键因素。此外，它在促进对活动或暴露作出反应的神经通路调整中起关键作用，从而改善成人的学习和记忆能力。在受阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等疾病影响的区域，BDNF水平降低。然而，给予额外BDNF可以改善这些疾病实验模型中观察到的受损脑细胞功能和退化。考虑到神经元在健康和神经退行性状态下都易受氧化损伤，研究人员研究了BDNF对神经元应对这种特定类型DNA损伤能力的影响。经过检查，研究人员确定BDNF对大脑皮层神经元免受DNA氧化损伤导致的死亡具有保护作用。这种保护方法是通过促进修复来促进DNA修复来实现的。通过刺激CREB（一种与特定DNA序列结合的蛋白质）的激活，BDNF启动APE1（一种在通过碱基切除机制修复DNA损伤中起重要作用的酶）的产生。当通过RNA干扰抑制APE1或TrkB（BDNF的受体）时，BDNF的保护作用被消除。BDNF对促进CREB活性和增加APE1表达的影响被TrkB shRNA以及靶向TrkB、PI3激酶和Akt激酶的抑制剂所抵消。通过使用自愿跑轮，小鼠海马体和大脑皮层中BDNF水平显著升高，同时CREB激活和APE1表达升高。这表明参与体育活动可能提供一种保护神经元免受DNA氧化损伤的新方法。
