《Frontiers in Stroke》：Stroke in non-bacterial thrombotic endocarditis: a patient-level systematic review of clinical characteristics, management, and outcomes
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背景与目的：卒中是非细菌性血栓性心内膜炎（NBTE）的常见表现，然而目前的知识主要来源于病例报告和小型病例系列。本系统评价总结了NBTE相关卒中患者的卒中表现、影像学特征、管理与预后。
方法：研究人员对已发表的病例报告和病例系列进行了患者层面的系统评价。检索了
背景与目的：卒中是非细菌性血栓性心内膜炎（NBTE）的常见表现，然而目前的知识主要来源于病例报告和小型病例系列。本系统评价总结了NBTE相关卒中患者的卒中表现、影像学特征、管理与预后。
方法：研究人员对已发表的病例报告和病例系列进行了患者层面的系统评价。检索了PubMed、MEDLINE、Embase、Web of Science和PsycINFO数据库，时间从建库至2025年8月，纳入报告NBTE相关卒中个体患者的研究。提取的数据包括人口统计学特征、血管危险因素、卒中表现、影像学特征、NBTE病因、治疗（普通肝素/低分子肝素[UFH/LMWH]、维生素K拮抗剂[VKA]、直接口服抗凝药[DOACs]和/或瓣膜手术）以及预后。采用多变量回归分析探索与卒中复发和死亡相关的因素。
结果：共纳入来自218项研究的236例NBTE相关卒中患者（中位年龄56岁[IQR：43–63]，63%为女性）。临床表现为左侧半球卒中综合征的比例最高（27%），多血管区域缺血性梗死（>2个区域）占65%。传统血管危险因素少见（0%?21%），而深静脉血栓形成（43%）和系统性栓塞（41%）常在卒中发生前或同时出现。恶性肿瘤（70%）和自身免疫病（25%）是NBTE的主要病因。70%的患者启动了抗凝治疗，21%接受了瓣膜手术。中位随访2.0个月期间，43%的患者卒中复发，49%死亡。恶性病因（aOR 10.3，P < 0.001）和转移灶（aOR 3.9，P < 0.001）与死亡风险增加相关，而VKA使用（aOR 0.08，P < 0.001）和自身免疫病因（aOR 0.1，P < 0.001）与较低死亡风险相关。恶性肿瘤（aOR 2.8，P < 0.001）和DOAC使用（aOR 5.2，P = 0.012）与卒中复发风险增加相关。
结论：对于缺乏传统血管危险因素的卒中患者，尤其是合并恶性肿瘤或自身免疫病者，应考虑NBTE。恶性肿瘤和DOAC使用与较高的卒中复发风险相关，而VKA使用与较低的死亡率相关；然而，鉴于证据来源于病例报告、治疗亚组样本量小、潜在的混杂因素以及随访有限，这些抗凝药物类别的发现应被视为假设生成性的，需谨慎解读。
研究贡献：通过综合已发表病例报告和病例系列的患者层面数据，本评价提供了聚焦于卒中的NBTE特征描述，包括临床表现、梗死地形分布、潜在病因、管理策略、复发性脑血管事件和死亡率。研究结果强调了多灶性梗死、恶性肿瘤相关NBTE以及尽管抗凝仍复发卒中为关键临床问题，同时强调所观察到的抗凝药物类别关联应视为假设生成性的，而非明确的治疗指导。
引言
非细菌性血栓性心内膜炎（NBTE），通常称为marantic endocarditis，是一种非感染性心内膜炎，其特征为心脏瓣膜上出现主要由纤维蛋白和血小板组成的无菌性赘生物。尽管NBTE已被描述与多种疾病相关，但最常见于系统性恶性肿瘤患者，且多处于晚期阶段，并与该人群不良预后和总生存期缩短相关。NBTE可导致系统性栓塞，缺血性脑血管事件是栓塞最常见的临床表现之一。尽管如此，关于NBTE卒中和脑血管事件的文献主要局限于病例报告、病例系列、尸检研究和少量观察性研究。因此，研究人员开展了本项系统评价，旨在描述NBTE相关卒中患者的患者层面临床表现、神经影像学特征、管理策略和预后。
方法
文献检索方法学
进行了全面的文献检索，覆盖PubMed、MEDLINE、Embase、Web of Science和PsycINFO数据库，时间从建库至2025年8月1日。检索词结合了受控词汇和自由词，包括“non-bacterial thrombotic endocarditis”、“marantic endocarditis”、“non-infective endocarditis”、“stroke”、“ischemic stroke”、“cerebral infarction”、“hemorrhagic stroke”、“cerebral hemorrhage”和“brain bleed”。应用布尔运算符（“AND”、“OR”）。手动筛选纳入文章的参考文献以识别其他符合条件的研究。文献检索由最后一位作者（E.H.）执行。检索方法学详见补充数据。
主要纳入标准为描述NBTE相关卒中患者的病例报告和病例系列文章。NBTE相关卒中定义为在NBTE诊断30天内发生的任何急性卒中综合征。排除综述文章、队列研究、描述无卒中的NBTE患者的文章，以及缺乏足够临床、影像、管理和预后细节的病例系列和病例报告。非英语发表的相关病例报告和病例系列，若作者能获得高质量医学内容翻译且提供上述充分细节，则予以纳入。
研究方案未前瞻性注册于PROSPERO。为提高透明度和可重复性，在研究全文筛选前预先定义了研究问题、合格标准、关注结局和数据提取字段，并严格遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）建议进行报告。
筛选流程
所有检索到的文章导入Covidence平台，由两位作者（E.H.和M.A.）独立筛选标题和摘要，随后根据预先定义的纳入和排除标准进行全文评估。排除不相关研究和涉及相同患者的重复报告。分歧通过共识解决。
数据提取
两位作者（A.A.和H.T.）使用标准化Excel表格系统提取纳入文章的相关数据。第三位作者（E.H.）独立审查所有纳入材料以验证提取数据的准确性和完整性。差异通过共识解决。提取信息包括：第一作者及发表国家、发表年份、纳入患者数、人口统计学数据、血管危险因素、临床卒中表现、神经影像学梗死分布、系统性栓塞、NBTE诊断方法及赘生物检测、受累心脏瓣膜、赘生物大小和活动度（如有报告）、NBTE病因、NBTE诊断前和卒中表现前的抗凝状态、NBTE管理、针对恶性肿瘤相关NBTE的肿瘤定向治疗、针对自身免疫相关NBTE的免疫调节治疗，以及从NBTE诊断至末次随访或死亡的时间。
还提取了复发性缺血性或出血性脑血管事件、尽管抗凝仍复发的缺血性卒中、抗凝相关出血（包括颅内出血）以及死亡率（含院内死亡）的数据。临床卒中综合征和神经影像学梗死分布由血管神经病学家E.H.根据对可用图像和报告发现的独立审查进行判定。
质量评估
由E.H.对每篇纳入的病例报告和病例系列进行质量评估和偏倚风险评价，涵盖选择、确定、因果和报告四个领域。评估采用Murad等（2018）提出的病例报告和病例系列方法学评估工具，满分为6分，原工具的5、6题被认为不适用于本评价。评分1–2分为高偏倚风险，3–4分为中等风险，5–6分为低风险。
统计分析
使用描述性统计总结从纳入病例报告和病例系列提取的患者层面数据。分类变量以频数和百分比表示，连续变量以均值±标准差（SD）或中位数及四分位距（IQR）表示（视情况而定）。通过计算比值比（ORs）及相应的95%置信区间（CIs）来估计效应量。
先进行单变量分析，随后进行多变量逻辑回归模型分析，调整了年龄、性别、恶性和自身免疫病因、NBTE/卒中后抗凝以及瓣膜干预。这些探索性模型用于估计全因死亡率、复发性缺血性卒中和尽管抗凝仍复发卒中的调整ORs。鉴于这是对已发表病例报告和病例系列的回顾性综合，所有回归发现均解释为关联而非因果效应。在进行多变量回归分析前，进行共线性诊断以评估自变量间潜在的共线性。计算所有候选预测因子的方差膨胀因子（VIFs）和容忍度值。对显示显著共线性的变量（如VIF >5或容忍度 < 0.2）进行仔细评估，并在适当时将相关变量移除或不同时纳入最终模型。统计学显著性定义为双侧P值 < 0.05。所有分析使用Jamovi软件（版本2.4.5，悉尼，澳大利亚）进行。
标准方案审批、注册和患者同意
本系统评价使用已发表数据，无需机构审查委员会批准和知情同意。
结果
研究识别与筛选
通过上述检索策略和补充数据中详述的方法，共识别出949项研究：PubMed 212项、Embase 364项、MEDLINE 171项、Web of Science 194项、PsycINFO 8项。去除409条重复记录后，剩余540篇文章进行标题和摘要筛选。其中248篇因与主题不相关被排除，292篇全文文章评估合格性。在这些文章中，143篇被排除，主要因为不相关或缺乏患者表现、管理和预后的充分信息。最终，149项1981年至2025年发表的研究符合纳入标准，包括7篇病例系列和142篇病例报告。手动检索参考文献列表额外识别出69项合格研究。这218项研究为236例在NBTE诊断1个月内发生卒中的患者提供了充分的临床细节。约30%的纳入研究被评为低偏倚风险，61%为中等风险，9%为高风险。
基线特征
共识别出236例NBTE相关卒中患者，中位年龄56岁（IQR 43–63），63%为女性。大多数患者几乎没有或没有传统血管危险因素。值得注意的是，43%有既往血栓事件史，包括深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE），大多发生在NBTE诊断前几日至后数周。
NBTE诊断与病因
所有纳入患者均经生前（n=215；91%）或死后（n=21；9%）确诊NBTE。生前诊断通过经食管超声心动图（TEE）单独（n=116，49%）或与经胸超声心动图（TTE）联合（n=49，21%）建立，占70%（n=165）。仅TTE足以确诊者仅占19%（n=44）。二尖瓣最常受累（n=160，68%），其次为主动脉瓣（n=98，42%）。15%（n=36）的患者同时累及两个或更多瓣膜。在分别报告赘生物大小和活动度的132例和100例患者中，45%（n=65）赘生物≥1 cm，73%（n=73）为活动性。
系统性恶性肿瘤占NBTE的大多数（n=166，70%），其中58%（n=97）在NBTE诊断时已转移。自身免疫疾病占25%（n=58）。最常见的癌症为非小细胞肺癌（31%，n=52）、胃肠道肿瘤（31%，n=52）和乳腺及生殖器官癌（22%，n=36）。在自身免疫病因中，抗磷脂综合征最常见（81%，n=47）。仅4%（n=9）病例尽管进行了恶性肿瘤和自身免疫疾病的全面排查仍未找到明确病因。
临床卒中综合征与神经影像学特征
约92%（n=218）的患者表现为临床卒中综合征，其余8%（n=18）无症状但神经影像学显示急性缺血性梗死。神经影像学显示94%（n=223）为急性或亚急性缺血性梗死，仅0.4%（n=1）为出血性梗死，5%（n=12）两者兼有。约65%（n=154）的患者缺血梗死累及多个血管区域（>2个），18%（n=43）局限于单血管区域。系统性影像和/或尸检发现41%（n=97）的患者存在其他器官的系统性栓塞和缺血梗死，最常见于脾脏（26%，n=61）和肾脏（26%，n=62），28%（n=67）累及两个或以上器官。
卒中管理与治疗结局
卒中发生时，22%（n=53）的患者已接受抗凝治疗，主要为既往肺栓塞或深静脉血栓形成；其中72%（n=38）接受直接口服抗凝药（DOACs）。卒中诊断后，70%（n=165）的患者启动和/或继续抗凝：53%（n=87）接受普通肝素/低分子肝素（UFH/LMWH），16%（n=27）开始维生素K拮抗剂（VKA），20%（n=33）接受UFH/LMWH后转为VKA，11%（n=18）使用DOACs。此外，21%（n=50）的患者接受了瓣膜手术。
初始卒中诊断后中位随访2.0个月（IQR 0.5–5.0），43%（n=101）的患者经历复发性缺血性梗死和/或卒中综合征，其中59%（n=59）的事件发生在持续抗凝期间。恶性肿瘤组复发率为54%（n=83/155，中位随访1.5个月[0.5–4.0]），自身免疫组为32%（n=17/53，中位随访3.0个月[1.25–6.0]）。接受DOACs、UFH/LMWH、VKA的患者中分别有56%（n=10/18）、29%（n=35/120）、18%（n=11/60）观察到复发。抗凝后主要出血并发症发生率为14%（n=34），包括颅内出血6%（n=21）。总体49%（n=115）的患者在初始卒中和NBTE诊断后死亡，中位死亡时间为1.0个月（IQR 0.35–2.0），其中83%（n=95/115）为院内死亡。自身免疫相关NBTE死亡率为17%（n=10/58），而恶性肿瘤相关NBTE为61%（n=100/163）。
复发卒中和全因死亡率的预测因素
全因死亡率：单变量和多变量回归分析中，恶性肿瘤相关NBTE（aOR 10.3；95% CI 4.0–26.3；P < 0.001）和转移灶存在（aOR 3.9；95% CI 2.0–7.7；P < 0.001）与死亡风险增加独立相关。相反，自身免疫相关NBTE（aOR 0.1；95% CI 0.05–0.33；P < 0.001）、卒中诊断后VKA治疗（aOR 0.08；95% CI 0.03–0.21；P < 0.001）和瓣膜治疗（aOR 0.4；95% CI 0.2–0.8；P = 0.013）与较低死亡风险相关。
复发卒中：恶性肿瘤相关NBTE和转移灶存在与复发卒中风险增加独立相关（aOR 2.8；95% CI 1.4–5.7；P < 0.001和aOR 2.3；95% CI 1.3–4.2；P = 0.006），以及尽管抗凝仍复发卒中的风险增加（aOR 6.2；95% CI 2.1–18.3；P < 0.001和aOR 2.4；95% CI 1.2–4.9；P = 0.014）。DOAC使用也与复发卒中风险增加相关（aOR 5.2；95% CI 1.4–18.8；P = 0.012）。
讨论
本系统评价旨在描述先前病例报告和系列中NBTE相关卒中患者的临床特征、神经影像学发现、管理策略和预后，据我们所知这是迄今为止最全面的分析。我们的发现不仅重申了当前认识，还为NBTE相关卒中的治疗方法和预后结局提供了新见解，同时承认此类评价的局限性。
虽然本研究表明66%的患者神经影像学显示缺血梗死累及多个血管区域（>2个），但18%和14%的患者分别局限于单血管区域和两个血管区域。值得注意的是，最近一项关于84例癌症相关NBTE并发卒中患者的研究也报告了类似发现，其中16%局限于单区域。与既往研究一致，恶性肿瘤（尤其是肺和胃肠道，包括胰腺）是NBTE最常识别的根本病因。恶性肿瘤患者表现出显著更高的卒中复发率（54%）和全因死亡率（61%）。这些发现与Alhuarrat等（2024）和Zmaili等（2021）的报告一致，后者也将恶性肿瘤相关NBTE与栓塞并发症和死亡率增加联系起来。相反，Patrzalek等最近一项涉及115例癌症相关NBTE患者的单中心研究报告了明显较低的2年卒中复发率（12.4%）。本分析中观察到的较高复发率可能反映了发表偏倚，因为结局较差的病例报告和病例系列更常被报道。尽管如此，我们的发现强调了对于出现卒中的活动性或有近期恶性肿瘤患者，保持对NBTE的高度怀疑的重要性。相比之下，自身免疫相关NBTE的死亡风险显著较低（17%），且未显示卒中复发的显著增加，表明该亚组相比恶性病因具有更有利的预后。这些对比结局可能反映了潜在病理生理学的差异，并可能提示自身免疫相关NBTE对抗凝治疗有更好的反应性。
抗凝仍是NBTE管理的基石，本评价提供了关于治疗考虑的假设生成性观察。尽管本队列中43%的患者观察到复发卒中，其中59%已经接受抗凝，但VKA抗凝与较低死亡率相关。DOACs治疗与复发缺血性梗死风险增加相关。然而，这些发现应谨慎解读，因为抗凝药物的选择不是随机的，可能受恶性肿瘤状态、血栓负荷、出血风险、预后、抗凝指征和生存期影响。尽管最近一项涉及约3100例NBTE患者的大型回顾性队列研究发现不同抗凝类别（UFH/LMWH、VKA或DOACs）的血栓栓塞结局无统计学显著差异，我们的发现引发了对DOAC在特定NBTE相关卒中患者中有效性的担忧，并支持需要前瞻性比较研究而非明确的治疗结论。
本评价中约50%的患者在NBTE和卒中诊断后中位30天[IQR 10–60]内死亡——这一发现与最近一项144例NBTE患者的评价一致，其中67%在中位15天[IQR 2.7–56]内死亡。本评价中大多数死亡（83%）发生在初始住院期间。这些发现凸显了与NBTE相关的狭窄治疗窗口，并强调了早期识别和及时干预的关键需求。
本评价存在固有局限性，主要源于资料来源的性质。首先，依赖病例报告和病例系列会引入发表和选择偏倚，并限制外推性，特别是70%的纳入病例被评为中等或高偏倚风险。其次，方案未前瞻性注册，尽管预先定义了合格标准、结局和数据提取字段，并遵循了PRISMA建议。第三，异质性病例报告中随访时间和死亡时间的报告不一致导致中位随访时间短（2.0个月，IQR 0.5–5.0），这可能使结果偏向于急性住院结局，同时可能低估了较长期事件，尤其是在自身免疫NBTE亚组中。此外，多变量回归模型未调整癌症分期和体能状态等重要变量，这可能导致恶性与自身免疫NBTE病例间结局差异，并且尽管我们限制每个模型同时调整的变量不超过4个，模型过拟合仍是潜在局限。第四，涉及抗凝类别（包括VKA）的统计学显著关联应谨慎解释，因为治疗分配非随机，可能受适应症混杂、癌症严重程度、出血风险、临床医生偏好、生存偏倚和错分偏倚影响。DOAC使用与复发卒中的关联尤其受限于NBTE和卒中诊断后接受DOACs的患者数量少（n=18）以及可能的错分偏倚。最后，相对较小的样本量可能导致多变量分析中置信区间较宽。需要更大规模的前瞻性多中心研究来验证这些发现并优化NBTE相关卒中的管理策略。
结论
对于血管危险因素极少、尤其是合并恶性肿瘤或自身免疫病以及多灶性梗死累及多个血管区域的卒中患者，应考虑NBTE。恶性肿瘤相关NBTE表现为卒中时预后差，包括高死亡率和复发卒中，而自身免疫相关NBTE似乎预后更有利。DOAC治疗在本患者层面综合中与卒中复发增加相关，但由于潜在的混杂、样本量小和病例报告证据基础，该发现应视为假设生成性的。需要更大规模的前瞻性研究来验证这些发现并确定最佳抗凝策略。
