《Frontiers in Neurology》：Small-fibre neuropathy in coeliac disease: a cross-sectional study
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摘要
引言：乳糜泻（CD）与神经系统表现相关，包括周围神经病变。虽然已报道了感觉运动神经病变，但乳糜泻中小纤维神经病变（SFN）的客观证据仍然有限。研究人员旨在使用当代诊断标准评估有和无神经病症状的乳糜泻患者的大纤维和小纤维受累情况。
方法：在这项横断
摘要
引言：乳糜泻（CD）与神经系统表现相关，包括周围神经病变。虽然已报道了感觉运动神经病变，但乳糜泻中小纤维神经病变（SFN）的客观证据仍然有限。研究人员旨在使用当代诊断标准评估有和无神经病症状的乳糜泻患者的大纤维和小纤维受累情况。
方法：在这项横断面研究中，研究人员在全国范围内招募了36名经活检证实的乳糜泻成人患者，并根据神经病变症状评分（NSS）将其分为有症状组（pwCD(NS+)，NSS≥3）和无症状组（pwCD(NS?)，NSS<3）。所有参与者均接受了神经系统检查、腓肠神经传导研究（NCS）、定量感觉测试（QST）、远端腿部皮肤活检以测定表皮内神经纤维密度（IENFD）以及自主神经功能测试。
结果：pwCD(NS+)主要报告远端对称性感觉主诉，具有神经病理性疼痛特征。两组的NCS均正常，排除了相关的感觉运动神经病变。两组均表现出功能丧失的QST特征，伴有温度觉检测受损。pwCD(NS+)的IENFD低于pwCD(NS?)，并与症状严重程度相关。自主神经功能测试基本正常。50%的pwCD(NS+)符合SFN的诊断标准，而其余所有患者至少在1个小纤维相关领域（临床检查、IENFD或QST）表现出异常。在pwCD(NS?)中，尽管没有神经病症状，但经常观察到孤立的QST或IENFD异常。
结论：在乳糜泻中，神经病症状与小纤维病理学相关，而非感觉运动神经病变。在乳糜泻神经病主诉的诊断评估中应考虑SFN，并且有必要进行症状导向治疗。
乳糜泻（CD）是一种慢性免疫介导性肠病，全球患病率约1%，除胃肠道表现外，常伴发多种肠外表现，包括神经系统受累。既往研究描述了感觉运动周围神经病变（PNP）与CD的关联，但大多基于已确诊PNP患者中筛查CD，且缺乏标准化诊断程序，导致结论存在争议。小纤维神经病变（SFN）选择性影响薄髓Aδ纤维和无髓C纤维，常规神经传导研究（NCS）无法检测，但在其他自身免疫性疾病中常见。然而，CD中SFN的直接证据仅局限于一项小型病例系列。为此，研究人员开展了一项横断面研究，旨在系统评估有和无神经病症状的CD患者的大小纤维受累情况，并确定主导病变类型。该研究发表于《Frontiers in Neurology》。
研究人员招募了36名经活检证实的CD成人患者（通过德国乳糜泻协会全国招募），根据神经病变症状评分（NSS）分为有症状组（pwCD(NS+)，NSS≥3，n=21）和无症状组（pwCD(NS?)，NSS<3，n=15）。所有参与者均接受标准化神经系统检查、腓肠神经NCS（评估大纤维功能）、定量感觉测试（QST，评估小纤维功能）、远端腿部皮肤活检测定表皮内神经纤维密度（IENFD，小纤维形态学标志）以及自主神经功能测试（心率变异性）。主要关键技术方法包括：神经病变症状评分（NSS）分组、神经传导研究（NCS）、定量感觉测试（QST）按德国神经病理性疼痛研究网络（DFNS）方案进行，皮肤活检按国际标准处理，自主神经功能测试通过Valsalva动作评估心率变异性。样本队列来源于德国全国范围内通过德国乳糜泻协会（DZG）招募，所有患者严格遵循无麸质饮食并处于临床缓解期。
研究结果如下：
**1. 研究人群与人口学特征**：根据NSS，21名患者被分类为pwCD(NS+)，15名为pwCD(NS?)。两组年龄、性别分布无显著差异，均以经典CD（腹部膨隆、胃肠道症状、营养不良）为最常见表现，所有患者均严格无麸质饮食并自述临床缓解。
**2. 报告神经病症状**：通过结构化访谈，pwCD(NS+)最常报告感觉异常（71.4%）、疼痛（61.9%）和麻木（47.6%），疼痛特征为远端对称性分布，主要累及下肢，以烧灼感、刺痛和麻木为主，符合神经病理性疼痛（DN4问卷确认）。自主神经主诉（便秘、晕厥、尿失禁）在33%患者中出现，但无病例报告少汗或无汗或勃起功能障碍。pwCD(NS?)无感觉症状，自主神经主诉较少。
**3. 大纤维功能评估**：临床神经学检查和腓肠神经NCS显示，两组均无大纤维受累证据。振动觉阈值无组间差异，腓肠神经感觉神经动作电位（SNAP）波幅和传导速度（NCV）均在正常范围内，无显著异常。
**4. 小纤维功能评估**：定量感觉测试（QST）显示，两组均呈功能丧失模式，即冷觉检测阈值（CDT）和温觉检测阈值（WDT）升高，有症状组在足部和手部均表现出显著异常，且涉及冷痛阈值（CPT）和热痛阈值（HPT）；无症状组异常程度较轻。表皮内神经纤维密度（IENFD）在pwCD(NS+)中显著低于pwCD(NS?)（p=0.032），并与症状严重程度（NSS）呈负相关。自主神经功能测试（心率变异性）参数在两组间无显著差异，均在正常范围内。
**5. SFN分类**：根据Devigili/Besta标准（需至少两个小纤维相关领域异常：临床体征、足部QST、IENFD），在具备完整数据的14名pwCD(NS+)中，7名（50%）符合SFN诊断标准；其余患者均至少有一个领域异常，但未达到两个领域异常的标准。在未行皮肤活检的7名pwCD(NS+)中，4名同时满足临床和QST异常，故也归类为SFN。pwCD(NS?)中，9名（64.3%）存在至少一项小纤维测试异常，但因缺乏神经病症状和相应临床表型，不视为诊断性SFN。组间比较显示，pwCD(NS+)的临床体征异常率和IENFD降低率显著高于pwCD(NS?)（p分别=0.024和0.005），但QST异常率无显著差异。
**6. 心理方面**：通过医院焦虑抑郁量表（HADS）评估，两组均普遍存在焦虑症状（有症状组95.2%，无症状组80.0%），抑郁症状在有症状组更常见（33.3% vs 6.7%），但HADS评分组间无显著差异，且与QST参数或IENFD无相关性。
**7. 症状严重程度与临床测量值的关联**：NSS与疼痛强度（数值评定量表，NRS）呈正相关（ρ=0.701，p<0.001），与IENFD呈负相关（ρ=?0.441，p=0.017），与CDT呈边界显著负相关（ρ=?0.323，p=0.055）。NSS与HADS评分、其他QST参数或NCS无显著相关。
**讨论部分总结**：本研究提供了CD中神经病变的系统性特征，澄清了神经病症状主要源于小纤维病理而非感觉运动神经病变。临床表现为远端对称性烧灼感、刺痛和麻木，符合神经病理性疼痛特征，但多数患者未接受针对性治疗。大纤维功能（NCS、振动觉、肌力）正常，排除了感觉运动神经病变。小纤维异常体现在QST功能丧失模式、IENFD降低，且50%有症状患者符合SFN诊断标准，无症状患者中常见孤立性异常但无临床症状。自主神经功能基本正常。心理困扰（焦虑）常见，但与神经病变指标无关联，提示非混杂因素。机制方面，可能涉及营养缺乏或免疫介导损伤，但本研究未检测自身抗体，无法直接证实。局限性包括样本量较小、皮肤活检仅限远端部位、NCS仅限腓肠神经、可能存在选择偏倚。
**结论**：有神经病症状的CD患者（pwCD(NS+)）常符合SFN诊断标准。反之，在不明原因SFN患者的诊断评估中，应考虑CD的可能性。应致力于研究CD中SFN病理生理的自身免疫机制，因为只有这样才能实现靶向治疗。在此目标实现之前，对CD患者的神经病症状进行症状导向治疗是必要的。
