《Frontiers in Neuroscience》：Biomarkers of perioperative neurocognitive disorders after cardiac surgery: from mechanistic insights to clinical translation
心脏手术后围手术期神经认知障碍（PND）是常见并发症，对术后恢复、功能独立性和长期预后产生不利影响。其发病机制涉及多因素，包括脑低灌注、微栓塞、体外循环（CPB）相关全身炎症、血脑屏障（BBB）破坏、氧化应激、代谢失调、神经免疫失衡及宿主易感性。本综述总结了主要生物标志物类别的最新证据，包括神经元和轴突损伤、胶质细胞激活、BBB功能障碍、全身及神经炎症、氧化应激、神经营养信号、代谢紊乱、细胞外囊泡（EVs）、微小RNA（microRNAs）、肠脑轴相关信号及临床易感性因素。神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）及若干炎症标志物具有最直接的临床证据，但尚未有任何一个标志物表现出足够的独立性能以用于常规临床使用。EVs、microRNAs、代谢组学谱、促消退介质、自主神经-神经免疫指标及微生物组衍生信号仍处于探索性阶段。然而，大多数候选生物标志物单独使用时区分能力有限，且很少有标志物显示出超越已确立的围手术期风险因素（包括年龄、衰弱、术前认知障碍、血流动力学不稳定及CPB相关变量）的增量价值。基于生物标志物的干预研究仍主要处于临床前或假设生成阶段。未来进展需要标准化的结局定义、统一的采样策略、多中心验证以及针对特定临床目的（包括术前风险分层、早期术后脑损伤监测、预后评估和治疗反应评价）的时间结构化多模态模型。图形摘要总结了心脏手术后围手术期神经认知障碍（PND）的病理生理机制及代表性生物标志物，涵盖心脏手术相关损伤、宿主易感性因素、主要病理生理通路、代表性生物标志物类别、新兴探索性信号及围手术期神经认知结局。
1 引言
围手术期神经认知障碍（PND）包含术后几种临床不同的结局。2018年命名框架包括术前已存在的神经认知障碍、术后谵妄（POD）、延迟性神经认知恢复（DNR）及术后轻度或重度神经认知障碍，同时将急性谵妄与客观测量的认知下降区分开来（Evered等，2018）。早期心脏手术研究通常将术后认知功能障碍作为总称，这在一定程度上解释了文献的异质性（Gao等，2005；Goto和Maekawa，2014；Yuan和Lin，2019）。该术语在后来的叙述性综述中进一步得到强化，强调围手术期认知结局不应仅被视为研究终点，而是与死亡率、独立性丧失、功能恢复受损及长期认知恶化风险增加相关的以患者为中心的并发症（Evered L.等，2022）。
心脏手术是PND的高风险场景，因为它涉及多种围手术期损伤，可能共同作用于易受损大脑。体外循环（CPB）、主动脉阻断、非搏动性血流、血液稀释、低温、微栓塞、全身炎症激活、缺血-再灌注损伤、血脑屏障（BBB）破坏及术后重症监护暴露均可能促成神经认知易损性（Siepe等，2011；Toth等，2013；Aldana等，2014；Vlisides等，2019）。任何单一暴露的贡献都难以分离。一项关于心脏手术中术中低血压的系统综述强调，安全的血压目标仍不确定，平均动脉压、脑自动调节与术后神经认知结局之间的关系在研究中高度异质（Czok等，2021）。麻醉暴露同样与手术和重症监护的影响交织在一起（Evered和Scott，2020）。与此概念一致，ENGAGES-Canada随机临床试验显示，脑电图（EEG）引导的麻醉管理减少了挥发性麻醉暴露和EEG抑制时间，但未减少老年人心脏手术后的术后谵妄（Deschamps等，2024）。总的来说，这些发现表明，心脏手术后PND不应被解释为单一术中变量的结果，而是脑灌注、炎症负荷、预先存在的易损性和术后恢复轨迹之间动态相互作用的结果。
目前PND的诊断和评估仍主要依赖临床表现、谵妄筛查工具和神经心理学测试。尽管这些方法不可或缺，但存在若干重要局限性（Bilotta等，2014；Majewski等，2020）。POD通常在术后早期使用床旁工具进行评估（Veliz-Reissmüller等，2007；Chen等，2021），而DNR和术后神经认知障碍需要纵向认知测试和适当的基线评估（Kassie等，2017；Nomura等，2019）。诊断标准、神经心理学测试组合、随访时间及认知下降统计定义的差异在很大程度上导致了研究间的异质性。在心脏手术中，这种异质性因手术方式、CPB暴露、脑灌注策略、术后重症监护管理及合并症负担的变异性而进一步放大（Akhtar等，2021）。因此，研究人员越来越多地研究客观生物标志物，作为早期风险识别、机制表型分型、动态监测和预后评估的补充工具。
本综述总结了心脏术后PND相关生物标志物的现有证据，特别关注手术特异性暴露、采样时间、终点定义和临床可解释性。术语和时机始终分开。POD是术后早期急性的、波动性的注意力和意识障碍。DNR指30天内客观测量的下降，而术后轻度或重度神经认知障碍在30天至12个月内诊断（Evered等，2018）。在术前、CPB后立即或1周后测量的生物标志物不能假定代表相同的生物学过程，即使每次测量都与标记为PND的结局相关。证据涵盖神经元和轴突损伤、胶质细胞和BBB功能障碍、炎症、氧化和神经营养通路、代谢紊乱、EVs及肠脑轴失调（Feldman等，2013；Liu等，2021；Coverdale等，2025）。然而，它们的临床作用仍不明确，因此讨论将生物学关联与调整后的预测、超越临床变量的增量价值以及结果可能改变管理的证据区分开来。
为了提供整合性概述，图形摘要总结了心脏手术相关损伤和宿主易感性因素如何汇聚于神经血管功能障碍、全身和中枢炎症、氧化应激、代谢失调及神经元/突触损伤，并将代表性生物标志物类别映射到这些过程上。
2 主要生物标志物类别及其临床相关性
2.1 神经元和轴突损伤生物标志物
心脏手术后围手术期神经认知异常常与脑低灌注、微栓塞及CPB相关生理应激有关。因此，神经元和轴突损伤生物标志物是该领域研究最广泛的指标之一（Grocott等，2005；Bruggemans，2013；Goto和Maekawa，2014）。不同标志物的释放动力学差异显著，且研究未使用一致的采样窗口或神经认知终点。因此，术后升高可能提示急性损伤、延迟性轴突变性或预先存在的易损性，具体取决于标志物和时间点。
在轴突损伤生物标志物中，神经丝轻链（NfL）因其与神经轴突损伤的相对特异性关联而受到特别关注。在接受心脏手术的患者中，升高的NfL水平与术后认知障碍相关，尤其是在出院或术后第7天等较晚时间点测量时（Alifier等，2020；Wiberg等，2022）。该信号并非仅限于术后。在一项175例患者的巢式研究中，较高的术前NfL与谵妄和谵妄严重程度相关，而早期围手术期变化则无此关联（Brown等，2024）。因此，基线NfL可能除了围手术期损伤外，还捕捉了预先存在的脑易损性。一项系统综述和荟萃分析发现NfL与PND之间存在总体关联，但在终点、采样计划和检测方法方面存在显著变异（Chen等，2026）。尚未验证出心脏手术特异性阈值，且其相对于临床风险因素的增量价值仍不确定。
Tau相关生物标志物似乎反映了围手术期脑损伤的不同维度。与NfL相比，血浆tau可能在围手术期更早升高，提示与急性神经元应激或损伤关系更密切（Alifier等，2020）。总tau和磷酸化tau-181的变化也与术后神经认知下降、恢复轨迹及谵妄相关结局相关，支持其作为急性神经元扰动标志物的潜在价值（McKay等，2022；Kaushik等，2025）。然而，对围手术期tau升高的解释需谨慎。在此背景下，tau升高不应直接等同于阿尔茨海默病理，因为瞬时神经元应激、手术炎症、BBB功能障碍及围手术期生理紊乱均可能影响tau释放。目前，tau更适合被视为反映急性神经元应激或损伤的过程导向生物标志物，而非成熟的PND独立预测因子。
神经元特异性烯醇化酶（NSE）是神经元胞质损伤的标志物，也已被广泛研究，但在心脏手术中的表现不一致。一些研究表明NSE可能提示围手术期脑损伤，但其识别术后认知障碍的能力似乎有限，且可能不如S100β等其他标志物（Silva等，2016）。其他证据显示，NSE与出院时术后认知障碍无显著关联（Wiberg等，2022）。这些差异可能不仅反映了NSE本身的生物学局限性，还反映了方法和围手术期混杂因素，包括采样时间、CPB相关溶血、输血、全身炎症及认知结局定义的异质性（Hassani Ahangar等，2025）。这在心脏手术中尤为重要，因为脑外来源和手术相关伪影可能掩盖循环NSE水平与真实神经元损伤之间的关系。总体而言，神经元和轴突损伤生物标志物可能更适用于动态监测、机制解释和风险分层，而非作为精确的独立预测工具。
2.2 胶质细胞反应和血脑屏障功能障碍生物标志物
继神经元和轴突损伤生物标志物之后，胶质细胞和血脑屏障（BBB）相关生物标志物通过反映围手术期脑内微环境变化提供了互补视角。体外循环、全身炎症和灌注异常不一定立即导致显著神经元坏死；相反，它们更可能首先触发星形胶质细胞激活和BBB通透性增加（Grocott等，2005；Bruggemans，2013）。这一阶段可能代表从外周手术应激向中枢神经血管单位功能障碍的转变，与术后谵妄和延迟性神经认知恢复高度相关。
胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞的代表性标志物。来自脑脊液研究的证据表明，CPB后GFAP水平升高，同时伴有脑脊液/血清白蛋白比值升高，提示胶质细胞损伤和BBB功能障碍可能同时发生（Reinsfelt等，2012）。术后循环GFAP升高也与出院时认知障碍相关，但其预测性能仅中等（Wiberg等，2022）。在一项30例非体外循环CABG患者的小型探索性研究中，结合miR-21-5p、GFAP和神经丝氨酸蛋白酶抑制剂的组合显示出对早期认知功能障碍的高表观曲线下面积；但样本量有限、事件数低且缺乏外部验证使得过拟合成为重大关切（Szwed等，2021）。综合来看，当前发现支持将GFAP解释为围手术期中枢神经系统损伤的生物标志物，而非特定于单一神经认知表型的标志物。因此，GFAP作为多模式脑损伤组合的一部分可能比作为PND的孤立诊断生物标志物更有用。
S100钙结合蛋白B（S100β）通常被视为星形胶质细胞损伤和BBB通透性的替代生物标志物。在一些研究中，S100β在识别术后认知障碍方面似乎比神经元特异性烯醇化酶（NSE）更有用（Silva等，2016）。然而，NSE和S100β在心脏手术相关神经认知研究中仍然是经典但有争议的生物标志物，主要是因为其围手术期解释易受生物学和方法学混杂因素影响（Ji和Li，2022）。特别是，S100β高度依赖于采样窗口，并可能受手术创伤、脑外释放和外周组织损伤影响，尽管其研究价值，但限制了临床特异性（Hassani Ahangar等，2025）。脑脊液/血清白蛋白比值在评估BBB完整性方面具有更清晰的病理生理学相关性，但脑脊液采样的侵入性和有限可行性限制了其在常规临床筛查中的应用（Reinsfelt等，2012）。总体而言，胶质细胞和BBB相关生物标志物在识别从结构性神经元损伤向神经血管和胶质细胞功能障碍的转变方面可能最具信息价值，而非作为PND的独立诊断工具。
2.3 全身炎症和神经炎症相关生物标志物
炎症生物标志物为心脏术后PND的生物标志物评估提供了另一个重要但概念上不同的维度。与神经元、轴突、胶质细胞或血脑屏障相关标志物不同，炎症生物标志物通常反映围手术期全身-中枢炎症反应的程度、轨迹和消退，而非脑损伤本身（Peng等，2013；Evered L. A.等，2022）。更大的相关性可能在于与BBB功能障碍、胶质细胞激活或神经元损伤同时发生的过度或持续性反应。
在常规炎症细胞因子中，白细胞介素-6（IL-6）是研究最广泛的之一。跨手术人群的荟萃分析证据支持较高的围手术期IL-6与术后认知下降之间存在关联，但研究设计和结局定义差异很大（Peng等，2013）。然而，单一术后测量可能仅提供有限信息，因为炎症轨迹似乎比单个时间点的孤立值更具信息量（Evered L. A.等，2022）。白细胞介素-8（IL-8）与炎症细胞募集关系更密切，可能提供关于中枢炎症活动的补充信息。在胸主动脉手术后脑脊液研究中也显示了IL-8和其他细胞因子的术后变化，记录了中枢炎症激活，但未建立对神经认知终点的独立预测（Pereira等，2022）。C反应蛋白（CRP）作为常规可用的急性期反应物，因其易于测量而具有实际优势。然而，尽管CRP与早期术后认知异常相关，其独立贡献似乎有限，且缺乏神经特异性限制了其作为独立生物标志物的价值（Goettel等，2017；Majewski等，2020）。
除常规细胞因子外，炎症小体相关标志物可能提供更具通路特异性的炎症信号。在一项小型观察性心脏手术队列中，血清NLRP3、caspase-1、IL-1β和IL-18在术后升高，且手术结束时NLRP3与早期PND独立相关（Ma等，2022）。这些发现表明，NLRP3炎症小体激活可能代表围手术期先天免疫激活与早期术后认知下降之间的机制联系。然而，当前证据仍有限且主要为观察性。因此，在将NLRP3视为超越探索性标志物之前，需要在更大队列中、采用标准化认知终点和外部验证进行重复。
另一个新兴概念是，术后神经炎症不仅源于过度炎症激活，还源于炎症消退障碍。专门的促消退介质，包括消退素、maresin、保护素和脂氧素，已被提出通过调节小胶质细胞激活、星形胶质细胞反应性、巨噬细胞浸润和血脑屏障完整性来调节术后神经炎症（Yang和Terrando，2019）。尽管这些介质在PND领域仍主要处于临床前阶段，但它们将生物标志物框架从炎症激活扩展到了炎症消退。
2.4 氧化应激、神经营养因子和内源性保护通路
脑源性神经营养因子（BDNF）是此类标志物中的代表性分子。在一项冠状动脉旁路移植术的前瞻性试点研究中，主动脉阻断期间较低的BDNF与早期PND相关（Miniksar等，2021）。术后BDNF持续降低也与更明显的炎症和氧化应激异常相关，表明神经营养支持的丧失可能与围手术期稳态的更广泛紊乱同时发生（Miceli等，2025）。这些观察性数据与神经营养支持受损一致，但并未显示BDNF是独立预测因子或神经元损伤的直接测量指标。
抗氧化和应激反应通路提供了另一个机制相关的生物标志物领域。血红素加氧酶-1（HMOX1）连同相关氧化应激标志物，可能反映了对抗围手术期氧化和炎症损伤的能力。在CABG队列中，据报道，早期围手术期神经认知功能障碍患者的HMOX1水平在随访期间降低，同时伴有凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）水平升高和持续性炎症激活（Miceli等，2025）。这种模式表明，抗氧化防御不足（而非仅氧化应激）可能导致心脏术后持续的认知易损性。
Sirtuin 1（SIRT1）是一种内源性保护分子，因其与炎症、氧化应激和神经元弹性的联系而日益受到关注。在一项针对接受体外循环和主动脉阻断心脏手术的老年患者观察性队列中，早期术后血清SIRT1浓度较低与术后认知功能障碍相关，并与神经元特异性烯醇化酶（NSE）和S100β水平呈负相关（Shi等，2024）。实验证据进一步表明，SIRT1激活可通过抑制Toll样受体4/核因子-κB（NF-κB）通路减轻神经炎症，改善学习和记忆表现（Shi等，2020）。来自大鼠体外循环模型的补充证据显示，联合瑞马唑仑和穿心莲内酯治疗与AMPK/SIRT1通路激活、炎症反应和海马凋亡减少以及认知表现改善相关（Chen等，2025）。这些发现将SIRT1相关信号确定为实验和临床心脏手术环境中的机制相关通路，但并未建立SIRT1靶向治疗在患者中的有效性。
目前，这些标志物最适用于机制分层。氧化应激、神经营养支持和内源性防御标志物可能反映生物学储备或适应失败，而非已建立的结构性损伤（Shi等，2020，2024；Miniksar等，2021）。这种区分可能有用，但人类证据有限。小样本量、不同的采样时间表和不明确的检测阈值使得无法可靠评估预测性能。总体而言，它们在人类心脏手术人群中的预测性能、检测可行性和临床适用性需要在设计良好的前瞻性研究中进一步验证。
2.5 代谢组学相关候选生物标志物
代谢组学相关生物标志物是近年来出现的新领域；其独特之处在于能够提供能量代谢、脂质重塑和细胞稳态失衡的更全面视图。报告的信号涉及磷脂酰肌醇、甘油磷脂、鞘磷脂及相关脂质种类，尽管个体代谢物及其区分性能在不同研究中存在差异（Huang等，2022；Han等，2023；Chen等，2023）。这些差异可能反映了分析平台、采样时间、认知终点和特征选择方法的变化。由于样本通常术后采集，所得模型更适合解释为早期术后风险分类工具，而非术前易感性预测因子。
实验发现为临床脂质组学信号提供了一些生物学背景。在大鼠体外循环模型中，海马中钙非依赖性磷脂酶A2（iPLA2）减少，丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）增加，同时伴有突触结构异常和认知功能受损（Lei等，2024）。多组学证据还揭示了粪便、血清和海马谱的协调改变，表明外周代谢变化可能与中枢蛋白质稳态和神经认知易损性相关（Qu等，2024）。此外，海马天冬氨酸水平的变化与认知障碍严重程度相关，进一步支持氨基酸代谢在术后神经认知功能障碍中的相关性（Hu等，2014）。
因此，当前证据支持围手术期脂质失调是心脏手术相关神经认知损伤的可重复生物学特征，但尚未成为临床验证的生物标志物领域。尽管这些发现将生物标志物框架从孤立的分子损伤信号扩展到全身代谢表型分型，但大多数证据仍来自动物研究或小型探索性临床队列。因此，代谢组学相关标志物目前最好被视为用于机制发现和风险表型分型的研究候选生物标志物，而非可直接用于常规临床筛查的工具。
2.6 外周胆碱能相关候选生物标志物
胆碱能通路长期以来与谵妄和术后认知功能障碍相关。因此，与胆碱能功能相关的几种外周标志物已被研究作为候选生物标志物（Plaschke等，2013）。然而，它们的解释仍具挑战性，因为外周胆碱能活性可能无法可靠地反映中枢胆碱能神经传递或脑特异性损伤。
在一项前瞻性单中心114例心脏手术患者的研究中，术前较低的乙酰胆碱酯酶（AChE）活性与POD独立相关，而出现谵妄的患者术后丁酰胆碱酯酶（BChE）活性降低幅度更大（Adam等，2020）。相比之下，早期在混合心脏手术队列中的研究发现，谵妄和非谵妄患者之间围手术期AChE或BChE活性无明确区分，说明这些测量结果对研究人群、手术方式、采样计划和谵妄确定方法敏感（John等，2017）。来自择期体外循环冠状动脉旁路移植术患者的手术特异性数据出现。在一项前瞻性观察性研究（93例患者）中，从基线至术后第1天BChE活性的下降幅度在出现POD的患者中更大，而AChE活性几乎没有区分价值。BChE活性下降至少32%仅产生中等表观区分度，且未经过外部验证（Zajonz等，2023）。随后的一项包括心胸外科手术和经导管瓣膜手术的队列也发现，在未调整分析中，较低的围手术期BChE活性与POD相关，但在调整年龄、合并症、手术类型和输血后，该关系减弱（Schlake等，2024）。
这些发现表明，胆碱能相关标志物可能反映谵妄易损性、全身生理储备或围手术期疾病负担，而非特异性结构性脑损伤。总体而言，尽管胆碱能生物标志物在机制上相关，但当前证据支持其主要作为探索性或辅助变量，而非已确立的临床生物标志物。
2.7 宿主易感性因素和整合生物标志物模型
衰弱、轻度术前认知下降、贫血及相关临床变量严格意义上并非分子生物标志物，但它们是解释心脏手术相关PND生物标志物数据的重要背景因素（Kok等，2017；Ke等，2025）。纳入这些因素很重要，因为如果不考虑基线脑易损性、生理储备和围手术期风险暴露，分子信号无法得到有意义的解释。在许多预测模型中，这些临床因素与分子生物标志物一起纳入，并可能显著影响基于生物标志物预测的表观性能和临床相关性（Cai等，2022；Chen等，2021；Shayan等，2022）。
衰弱是公认的宿主易感性因素之一。衰弱或衰弱前状态的患者心脏手术后发生术后谵妄的风险增加（Nomura等，2019）。一项纳入16项队列研究和4805例老年患者的荟萃分析进一步显示，术前衰弱与PND独立相关，且心脏手术人群中的关联比非心脏手术人群更显著（Zhao等，2024）。术前认知状态是另一个关键决定因素。轻度术前认知下降与术后谵妄及其他不良神经认知结局密切相关，表明术后PND不仅反映围手术期损伤，还反映预先存在的认知易损性（Veliz-Reissmüller等，2007；Chen等，2021）。另一项荟萃分析将术前认知障碍与心脏手术后不良结局联系起来（Au等，2023）。血液学储备也可能相关，因为术前贫血和CPB期间较低的最低血红蛋白水平与特定认知领域的术后变化相关（Shayan等，2022）。
这些发现强调了一个重要的方法论问题：未充分控制宿主易感性的生物标志物研究可能高估分子标志物的独立价值。因此，整合模型应区分反映围手术期损伤的生物标志物、指示炎症或代谢反应的标志物以及定义基线易感性的临床变量。只有通过这种整合，基于生物标志物的框架才能超越统计关联，走向有临床意义的风险分层。
2.8 新兴多维生物标志物和神经免疫调节信号
除了与脑损伤、炎症和氧化应激相关的传统标志物外，EVs、非编码RNA、微生物组相关信号和自主神经测量将生物标志物领域扩展到常规蛋白质之外（Carrozzo等，2025；Jian等，2025）。它们可能捕捉细胞来源、调节性货物、宿主易感性或器官间信号传导。然而，心脏手术特异性证据稀少，且分析标准化仍是主要障碍。
EVs尤其令人感兴趣，因为它们不仅可能作为循环生物标志物，还可能作为细胞间通讯的介质。临床证据表明，循环EV谱可能与心脏手术后的围手术期并发症（包括不良神经结局）相关（Carrozzo等，2025；Jian等，2025）。机制研究进一步表明，EVs可以参与损伤后调节反应，支持其与心脏术后神经免疫和血管信号传导的潜在相关性（Barile等，2014；Schmitz等，2025）。然而，基于EVs的生物标志物在技术上仍具挑战性，原因是分离方法、囊泡表征、货物定量和平台标准化存在变异性。
循环非编码RNA是另一个有前景但仍处于探索阶段的生物标志物类别（Min和Chan，2015）。在一项30例非体外循环CABG患者的研究中，microRNA-21-5p与GFAP和神经丝氨酸蛋白酶抑制剂（NSP）的组合在识别早期术后认知功能障碍方面表现出优于单个标志物的性能（Szwed等，2021）。其他证据将升高的血清lncRNA-MYL2-2和降低的miR-124-3p与术后认知下降联系起来，表明非编码RNA特征可能捕捉常规蛋白质生物标志物未反映的调节变化（Xiao等，2021）。这些发现表明，非编码RNA可能捕捉常规蛋白质未反映的围手术期调节反应，但它们仍是发现信号而非验证性生物标志物。
遗传和表观遗传生物标志物提供了不同类型的信息，反映了长期易感性而非急性围手术期损伤。最近的叙述性证据表明，PND可能受与神经退行性变、昼夜节律调节、炎症和免疫反应相关的遗传性状影响。表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA活性，可能进一步将围手术期应激源与免疫激活、神经传递和神经元易损性联系起来（Thedim等，2026）。这些方法最终可能支持精准风险分层和个体化围手术期脑健康管理。然而，其临床实施需要大型生物样本库、标准化的结局定义、祖先意识解释和外部验证。
肠脑轴相关信号也成为新兴的兴趣领域。在接受非体外循环冠状动脉旁路移植术的患者中，出现术后谵妄的患者观察到肠道微生物多样性和短链脂肪酸水平的变化，提示微生物生态和微生物代谢产物可能与神经炎症易损性相关（Huang等，2025）。在一项针对择期体外循环心脏手术成人的前瞻性匹配多组学研究中，出现术后谵妄的患者表现出术前微生物网络连接性降低以及术后以支链氨基酸代谢为中心的微生物组-代谢组紊乱模式（Lyu等，2026）。这些研究仍为观察性，并未证明微生物组操作可预防谵妄。
自主神经测量可能反映围手术期生理调节而非脑损伤本身。在一项71例老年心血管手术后患者的回顾性队列中，术后谵妄与ICU出院前测量的心率变异性指数差异相关（Tsukakoshi等，2023）。然而，在心脏手术中，必须谨慎解释心率变异性，因为心律失常、β受体阻滞剂、起搏、心力衰竭和血管活性药物均可显著影响自主神经测量。
总体而言，多维生物标志物可能有助于定义心脏手术后的生物学亚表型，但其当前证据基础较小、方法学异质性大且大多未经验证。没有一种标志物显示出超越临床变量的足够增量价值以用于常规预测或治疗选择。表1总结了心脏手术相关PND中研究的主要生物标志物，包括样本类型、采样窗口、临床终点、潜在相关性和转化局限性。
（表1内容已按要求省略，避免表格形式）
3 生物标志物指导的干预策略与转化差距
生物标志物与PND之间的关联尚未转化为常规治疗选择。最多，生物标志物可能识别高风险亚组、定义生物学表型、指示损伤何时进展，或显示实验干预是否影响了其预期通路。这是生物标志物告知的照护，而非生物标志物指导的治疗。
3.1 生物标志物用于识别干预窗口而非指定治疗
炎症和BBB相关生物标志物可能有助于识别生物学易损期，但尚不足以直接指导标准化临床决策。关键问题不仅是炎症标志物在术后是否升高，而是炎症反应是否过度、持续、消退不良，或伴有中枢神经血管或胶质细胞损伤的证据。持续升高的IL-6可能提示未解决的术后炎症，而升高的GFAP和增加的脑脊液/血清白蛋白比值可能提示BBB破坏和中枢反应性损伤（Peng等，2013；Reinsfelt等，2012）。NLRP3炎症小体相关标志物在机制上更具特异性，但现有观察性证据不足以证明在心脏手术患者中进行靶向治疗是合理的（Ma等，2022）。
重要的是，这些生物标志物不应被解释为特定药物或单一干预的指标。它们的更实际价值是识别可能进入生物学易损期的患者，在此阶段应加强标准围手术期保护措施。这些措施可能包括优化脑灌注、避免过度镇静暴露、纠正低氧血症和贫血、感染控制、睡眠和疼痛管理、早期活动以及多成分谵妄预防。在此背景下，生物标志物为分层围手术期照护提供了基础，而非自行指定治疗（Majewski等，2020；Evered L. A.等，2022；Ran等，2025）。因此，未来研究应测试生物标志物定义的损伤模式是否能识别出从强化围手术期脑保护组合中获益最多的患者，而不是假设所有高风险患者都需要相同的预防策略。
3.2 生物标志物作为通路靶向研究中的药效学读数
炎症相关生物标志物也可能在通路靶向干预研究中作为药效学读数。当前证据主要来自实验模型，但说明了生物标志物如何超越风险预测，帮助确定干预是否真正改变了预期的生物学过程。在老年小鼠模型中，丁酸钠降低了IL-1β、IL-6和TNF-α水平，同时改善了术后谵妄样行为，表明炎症标志物可用于评估炎症放大是否被抑制（Xu等，2024）。
然而，当前证据主要支持炎症通路在实验环境中的可干预性，并未证明这些生物标志物能可靠地监测临床疗效。未来试验可以预先指定炎症、炎症小体、氧化、神经营养、代谢或消退相关标志物作为次要或机制性结局，而非事后使用。这将使研究人员能够区分生物学无反应与临床无反应，并优化后续试验设计。
3.3 将生物标志物与临床目的和时机相匹配
心脏术后生物标志物的转化价值取决于其测量时间以及旨在解决的临床问题。术前标志物与易损性评估最相关。例如，较高的基线NfL与较差的术前认知和更大的术后谵妄风险相关，而其在早期术后变化与谵妄的额外关联在多个心脏手术队列中有限（Brown等，2024；Khalifa等，2024）。这些发现说明，同一生物标志物在基线时可能反映预先存在的脑易损性，而在术后连续测量时则反映急性神经轴突损伤。
一个主要的转化问题是，不同的生物标志物在不同的围手术期阶段具有信息价值。术前生物标志物可能更适用于识别易损性和选择患者进行预防策略。术中或术后即刻的生物标志物可能更适合检测急性生物学损伤和调整围手术期管理。术后延迟的生物标志物可能对监测持续的轴突损伤、未解决的炎症或恢复失败更具信息量。如果不将生物标志物时机与预期临床目的相匹配，即使是生物学上合理的标志物也可能表现出弱或不一致的预测性能。
在此框架内，SIRT1和其他内源性保护标志物可能有用，但其作用仍处于初步阶段。早期术后较低的SIRT1与CPB心脏手术后认知障碍相关，提示可能与术后应激反应相关，而非已确定的预测效用（Shi等，2020，2024）。只有预先指定采样时间表、拟议机制和神经认知终点时，才应将此类标志物纳入心脏手术研究。它们的价值将取决于是否改善风险分类、显示通路参与或跟踪恢复，超越常规临床变量和已建立的损伤标志物。
3.4 代谢和多组学干预中的生物标志物富集试验设计
早期术后脂质组学谱与体外循环心脏术后延迟性神经认知恢复相关，但报告的特征仍为探索性，需要外部验证（Chen等，2023）。来自CPB大鼠模型的临床前证据显示，海马iPLA2减少和SPT增加伴随认知障碍，而二十二碳六烯酸和myriocin干预可部分逆转这些代谢异常并减少术后认知功能障碍（Lei等，2024）。这些发现表明脂质代谢重塑可能是一个可调节的通路。
然而，该领域仍主要处于临床前阶段。关键转化将需要利用代谢生物标志物进行定义目的的试验。术前或早期术后多组学谱可以富集入组具有干预靶向通路异常的患者，而连续测量可以测试该异常在治疗期间是否被改变。未来研究应确定外周特征是否反映脑代谢变化、在手术和分析条件下是否可重复，以及是否比常规临床风险因素增加价值。认知结局必须仍是疗效终点；代谢组学变化应被解释为亚组选择或通路参与的证据，而非临床获益的证明。
3.5 细胞间通讯和肠脑轴相关干预策略
EVs、microRNAs和肠脑轴相关信号为PND病理生理学提供了更广泛的系统层面窗口，并扩展了潜在干预的范围（Carrozzo等，2025）。然而，直接挑战是方法学可重复性而非治疗应用。
对于EVs，区分EVs作为生物标志物与EVs作为治疗剂很重要。生物标志物研究需要标准化的分离、归一化、囊泡表征和货物分析，而治疗研究需要严格控制来源、剂量、生物分布、制造可重复性和安全性（Shao等，2018；Greening等，2025）。类似地，基于microRNA的方法需要仔细区分其作为循环调节信号的作用与其作为治疗靶点或药物的潜在作用。没有标准化的分析平台和经过验证的疾病特异性特征，这些方法对于表型发现比对于即时临床决策更有用。
肠脑轴相关干预面临不同的挑战。围手术期混杂因素如抗生素、禁食、阿片类药物、质子泵抑制剂、营养变化、感染和ICU暴露可强烈影响微生物组成和微生物代谢产物。这些因素应被纳入研究设计，而非视为背景噪声（Mayer等，2022）。目前，肠脑轴相关生物标志物和干预仍处于探索阶段，尚未建立稳定的临床转化路径。因此，这些领域应被框定为表型发现和干预假设生成的平台，而非近期临床工具。
3.6 转化优先事项和前瞻性验证框架
当前研究表明，生物标志物研究正逐渐超越风险预测，转向干预靶点识别和治疗反应评估。然而，心脏术后PND生物标志物研究的转化挑战已不仅仅是缺乏候选生物标志物，而是缺乏将可重复的生物标志物测量与明确定义的临床决策联系起来的研究。大多数现有证据仍来自探索性队列或临床前模型，真正的生物标志物指导的干预仍然罕见。因此，未来研究应从广泛的关联测试转向目的驱动的生物标志物验证。
一项有用的生物标志物研究应预先指定该标志物是用于术前风险富集、急性神经损伤检测、未解决病理的识别、预后评估还是治疗反应评价。患者选择、采样时间表、检测平台、结局终点和拟议管理行动均应与该预期用途一致。例如，前瞻性研究可以测试生物标志物组合是否改善超越已建立临床模型的POD风险分层，或连续测量是否能检测CPB后演变中的神经损伤。前瞻性验证应在定义明确的心脏手术人群中进行，采用标准化的
