《Food and Function》：Exploring multi-omics approaches in (poly)phenol research for precision nutritionOpen Access
编辑推荐：
多组学方法在众多研究领域中日益受到重视，包括针对(多)酚（PPs， (poly)phenols）的营养学研究。PPs是植物生物活性化合物，具有公认的健康益处，但其作用机制仍不明确。迄今为止，大多数PP研究集中于单组学或双组学分析；然而，整合多个组学层面对于全面
多组学方法在众多研究领域中日益受到重视，包括针对(多)酚（PPs， (poly)phenols）的营养学研究。PPs是植物生物活性化合物，具有公认的健康益处，但其作用机制仍不明确。迄今为止，大多数PP研究集中于单组学或双组学分析；然而，整合多个组学层面对于全面阐明其生物学和机制效应至关重要。本综述概述了当前PP研究中的组学策略及其整合方式，强调了这些方法如何有助于提高研究人员对PP的理解并促进更高效的应用。此外，研究人员报告了整合性多组学方法在营养研究中日益增长的重要性，特别是关于PP代谢中的个体间差异。最后，研究人员讨论了这些方法在精准营养中的关键作用，提供了关于整合性多组学方法如何增强个性化营养干预并释放促进人类健康新可能性的见解。
**1. 引言**
(多)酚（PPs）是植物性食品和饮料中广泛存在的植物化学物质家族，包括类黄酮、酚酸、单宁、木脂素和芪类，具有独特的化学结构和生物活性。PPs在植物中作为防御机制，在人体中发挥化学预防、免疫调节和抗炎等多种生物活性。PPs经饮食摄入后，可被上消化道吸收或到达结肠与肠道微生物组相互作用，经微生物和宿主酶作用产生低分子量代谢物，并形成II相代谢物（如葡萄糖醛酸、硫酸酯和甲基结合物）。PPs在精准营养（PN）领域引起广泛关注，因其生物利用度和个体反应存在巨大异质性，这种差异源于年龄、性别、遗传背景、肠道微生物组组成等因素的相互作用。本综述全面概述了组学科学、多组学整合及其在营养研究中的应用，特别关注PPs，并讨论了多组学整合在PP研究和PN中的益处与挑战。
**2. 组学技术及其在(多)酚研究中的应用**
本节介绍了从基因组学、表观基因组学到宏蛋白质组学等多种组学技术及其在PP研究中的应用。
**基因组学：遗传变异如何影响PP代谢和反应**
基因组学关注DNA序列，包括单核苷酸多态性（SNPs）。营养基因组学包括营养基因组学和营养遗传学，后者研究个体遗传变异对饮食成分反应的影响。全基因组关联研究（GWAS）可用于识别PP个体间差异的遗传决定因素。例如，研究揭示了ABCC2、SULT1A1等基因SNPs与橙皮苷代谢物排泄的关联，以及APOE、APOA1等基因变异对血脂的影响。
**相同输入，不同输出：PPs如何影响基因表达**
表观基因组学涉及DNA甲基化和组蛋白修饰等化学修饰，这些修饰可受饮食等环境因素影响。PPs如白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯等可调节染色质“写入器、读取器和擦除器”（如DNMT1、BRD4、SIRT1）的酶活性，从而影响炎症反应和疾病发生。体外研究显示，特级初榨橄榄油酚类提取物（EVOO-PE）通过维持高乙酰化状态抑制乳腺癌细胞增殖，而(?)-表儿茶素及其代谢物通过结合DNA甲基转移酶（DNMT1/DNMT3A）诱导内皮细胞中特定基因网络的DNA甲基化变化。
**转录组学：PPs是否影响转录过程？**
转录组学研究全部转录本，包括编码RNA和非编码RNA。技术包括bulk RNA-Seq、单细胞RNA-Seq（scRNA-Seq）和单核RNA-Seq（snRNA-Seq）。PP研究中，石榴汁干预上调了炎症性肠病患者肠道稳态和黏膜免疫相关基因，下调了先天免疫应答基因。绿茶黄烷-3-醇提取物通过降低JNK通路磷酸化水平调节AP-1转录活性，发挥化学预防作用。
**蛋白质组学：探讨PPs与蛋白质的协同效应**
蛋白质组学研究蛋白质表达和翻译后修饰（PTMs）的变化。技术包括液相色谱-质谱联用（LC-MS）、串联质谱（MS/MS）等。白藜芦醇处理细胞后，蛋白质合成（EEF2）、肌动蛋白调节（羧甲基-CFL1）、细胞周期与凋亡（HSP27）等蛋白表达发生变化。迷迭香提取物在白血病细胞系中下调APRT和ANXA1，上调PHGDH等。分子对接和蛋白质-蛋白质相互作用网络可补充研究PP代谢物与转录因子（如芹菜素、木犀草素、柚皮素葡萄糖醛酸形式）的结合，为PP-蛋白相互作用提供新视角。
**利用代谢组学鉴定PPs及其代谢物**
代谢组学是PP研究中最常用的组学，可用于靶向或非靶向分析。靶向代谢组学定量预定义代谢物，非靶向代谢组学全面分析可检测代谢物。例如，咖啡羟基肉桂酸代谢物的研究结合了靶向和非靶向方法，揭示了咖啡消费对代谢通路的调节作用。体外消化和粪便发酵实验显示，坚果中PPs经微生物代谢产生4-羟基苯乙酸和甲基雌马酚等关键代谢物，并通过靶向代谢组学确认了3,4-二羟基苯乙酸等化合物。
**宏基因组学：肠道微生物组如何影响PP生物利用度和功能**
宏基因组学分析微生物基因组序列，表征微生物多样性和功能。研究表明，PPs可影响微生物种群，促进特定类群生长，同时微生物组成也影响PPs的分解和生物利用度。例如，雌马酚由大豆苷元经Slackia isoflavoniconvertens等细菌产生；苯基-γ-戊内酯由黄烷-3-醇经Eggerthella lenta等代谢；尿石素A由Enterocloster属产生。16S rRNA测序显示，在富含PP的地中海饮食干预中，肠道微生物组部分介导了心脏代谢风险标志物的改善。
**通过宏蛋白质组学分析微生物蛋白反应**
宏蛋白质组学大规模研究微生物蛋白质组，包括内源性和外源性蛋白质，可提供微生物在特定生态位（如结肠）中酶活性的直接证据。技术依赖LC-MS/MS，但需解决分类多样性和功能异质性带来的挑战。目前该领域仍处于早期阶段，存在数据异质性、数据库不一致等问题。2021年启动的“宏蛋白质组学倡议”旨在促进与其他组学学科的协作网络，但其在PP研究中的应用仍有限。
**组学：从单组学分析向多组学快速演化的世界**
组学科学已显著影响研究，从2003年人类基因组计划完成到2022年端粒到端粒（T2T）联盟完成完整人类基因组测序，再到人类蛋白质组计划和GTEx、ENCODE、Roadmap Epigenomics等项目。近年来，国际联盟如人类细胞图谱（Human Cell Atlas）和HuBMAP推动了单细胞和空间多组学图谱，而UK Biobank和All of Us研究计划将组学与临床和生活方式信息整合，加速精准健康。这些努力标志着从单组学向多组学策略的转变。
**3. 整合性多组学：解决生物学难题**
整合性多组学结合不同组学层，全面理解生物学过程，已在精准医学中用于疾病机制、生物标志物和分子靶点识别。例如，Halama等通过整合基因组学、代谢组学、蛋白质组学和转录组学，发现与2型糖尿病相关的跨组学分子关联。类似策略可应用于PP生物活性机制研究。
**多组学整合技术深入解析**
多组学整合遵循通用流程：数据预处理与降维（如UMAP、LASSO）、选择整合方法（考虑AUC、c-index、RMSE等指标）、模型解释与可视化。整合工具分为有监督和无监督方法，以及基于相关性/协方差（如DIABLO、rCCA、sPLS、MINT）、矩阵分解（如JIVE、NMF）、概率模型（如iClusterPlus、MOFA）、多核学习（如web-rMKL）、深度生成学习（如MOGONET）和网络方法（如NEMO、SNF）等。目前PP研究主要采用双组学整合（如代谢组学与宏基因组学、代谢组学与基因组学）。
**超越分析：可视化、解释与新型工具**
整合结果的可视化工具包括Arena3Dweb、Cytoscape、DRAVA和OmicsNet。其他工具如Cell2Cell、Cistrome、CPIExtract和MOPA（多组学通路分析）有助于解释调控和相互作用数据。专用数据库如CTD、CVD Atlas、DisGeNET（疾病相关），FooDB、PubChem（化合物相关），GWAS目录、GEO、UniProt、HMDB、MiMeDB（组学数据），以及Phenol-Explorer、PhInd、PhytoHub（PP相关）等，支持PP和PN研究。但缺乏专门针对PP健康效应的综合数据库，需通过现有资源如Ruskovska等的研究整合数据。
**4. 多组学方法在(多)酚研究中的当前应用**
多组学方法逐渐应用于PP与心血管代谢疾病（CMDs）研究。Gao等结合代谢组学和宏基因组学，发现特定肠道微生物（如Ruminococcus）调节胆汁酸水平，介导地中海饮食的代谢益处。Zheng等在鼠模型中利用16S rRNA测序、靶向代谢组学和转录组学，证明结合型PPs增加丁酸和丙酸水平，促进Akkermansia等有益菌生长，并调节肝脏脂质和胆固醇代谢基因表达。Zhao等通过转录组学和宏基因组学发现槲皮素可逆转聚苯乙烯纳米塑料诱导的肠道损伤和免疫紊乱。Corral-Jara等整合转录组学和蛋白质组学，显示苯基-γ-戊内酯等PP代谢物调节脑微血管内皮细胞中mRNA、蛋白和miRNA表达，影响细胞黏附和血脑屏障通透性。
**5. 多组学、(多)酚与精准营养：未来方向**
精准营养（PN）是营养科学前沿，如Food4Me研究显示个性化饮食建议优于一般指南。PP研究中，个体代谢表型（metabotypes）被用于描述对PP反应的差异，如Mena等通过尿液代谢组学定义了黄烷-3-醇代谢表型。整合多组学可进一步细化代谢表型，如尿石素代谢表型（A、B、0型）的鉴定结合了代谢组学、微生物组学、转录组学、蛋白质组学和比较基因组学。然而，多组学整合面临数据异质性、高维度、缺乏共享指南和隐私问题等挑战。尽管存在挑战，多组学整合有望揭示PP的“暗物质”，推动PN发展。国际联盟（如PREVENTOMICS、NUTRIOME、PREDICT）和数据基础设施（如ELIXIR）对于标准化方案、确保数据FAIR性和可重复性至关重要。纳入社会经济因素、生活习惯、体力活动和昼夜节律等信息，结合数字工具和隐私解决方案，可促进PN向临床实践转化。
**6. 结论**
对PN和多组学整合的关注正将健康概念从孤立临床参数转向复杂生物学特征。多组学数据驱动的整体方法，在国际联盟和数字工具支持下，可将研究转化为个性化营养干预，其中PPs因其公认健康益处可能发挥关键作用。实现实际应用需解决技术、实践和伦理问题，包括标准化指南、互操作性和数据保护策略。未来，整合社会行为因素和多组学预测模型将成为PP实现PN的关键步骤。
