黄酮类化合物摄入、银屑病遗传风险与银屑病发病率的关联：一项前瞻性队列研究

《Food and Function》：Associations between flavonoid intake, genetic risk of psoriasis, and psoriasis incidence: a prospective cohort studyOpen Access

　　

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，对生活质量有显著影响。本研究旨在探讨黄酮类化合物摄入与银屑病发病风险之间的关系，并评估遗传易感性是否修饰这一关联。这项前瞻性研究纳入121,299名基线无银屑病的英国生物银行（UK Biobank）参与者，这些参与者至少完成了两次牛津网络问卷（Oxford WebQ）膳食回忆。新发银屑病通过自我报告、初级保健数据和医院记录进行识别。研究人员估算了总黄酮类化合物及五个亚类（花青素（anthocyanins）、黄烷酮（flavanones）、黄烷-3-醇（flavan-3-ols）、黄酮醇（flavonols）和黄酮（flavones））的摄入量。采用多变量Cox比例风险模型评估关联，并对社会人口学、生活方式、膳食和临床因素进行校正。利用银屑病多基因风险评分（PRS）进行分层分析和交互作用检验。在平均11.4年的随访期间，共识别出822例新发银屑病病例（0.68%）。中等黄酮摄入量（0.6–1.5 mg d^?1；Q2）与较低的银屑病风险相关（HR 0.66；95% CI 0.52–0.84），尤其是在高PRS参与者中，并存在非线性关联的证据。在富含黄酮的食物中也观察到类似的负相关。然而，未检测到黄酮摄入量与PRS之间存在显著的交互作用。鉴于摄入水平较低以及黄酮与营养丰富食物共存，这种非线性关联应谨慎解读，可能反映更广泛的膳食质量而非黄酮特异性效应。

**论文解读：黄酮类化合物摄入、银屑病遗传风险与银屑病发病率的关联——一项前瞻性队列研究**

**研究背景**

银屑病是一种慢性、免疫介导的炎症性皮肤病，影响全球约2-3%的人口。除了皮肤症状外，银屑病还与肥胖、代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病等全身性合并症密切相关，显著降低患者生活质量并增加医疗负担。其发病机制涉及遗传易感性和环境触发因素的复杂相互作用，慢性炎症是核心驱动因素。遗传学上，银屑病呈多基因性：最强的风险等位基因HLA-C06:02可将风险增加约2-4倍，而多基因风险评分（PRS）可解释超过6%的疾病易感性。可改变的生活方式因素，特别是饮食，已成为预防和症状管理的有前景靶点。

近年来，膳食（多）酚类化合物，尤其是黄酮类化合物，在调节与银屑病相关的炎症通路中的潜在作用引起了广泛关注。黄酮类化合物是一类广泛存在于植物性食物（如水果、蔬菜、茶、可可和红酒）中的生物活性化合物，通常分为六个主要亚类：黄烷酮、黄酮、黄酮醇、黄烷-3-醇（包括原花青素）、花青素和异黄酮，每种亚类具有不同的膳食来源、生物利用度和生理效应。既往研究表明，这些化合物通过抑制关键细胞因子（如IL-17、TNF-α）、阻断NF-κB信号以及增强肠道-皮肤轴完整性，发挥抗炎、抗氧化和免疫调节作用。

尽管体外研究和银屑病样动物模型的实验研究提示了合理的抗炎和免疫调节效应，但缺乏基于人群的研究来探讨黄酮类化合物摄入与银屑病风险之间的关系。大多数关于银屑病的流行病学研究集中于单一营养素和膳食模式，对黄酮类化合物等生物活性化合物的关注有限。临床前研究已证明，特定黄酮类化合物如木犀草素（luteolin）、槲皮素（quercetin）和黄芩素（baicalein）可能通过抑制关键免疫通路减轻银屑病样炎症，但这些发现尚未在大型人群队列中得到验证。鉴于银屑病的慢性炎症特性以及长期膳食暴露可能调节疾病风险，探究人群习惯性黄酮类化合物摄入与银屑病发病风险之间的关系仍是一个重要方向。

因此，本研究旨在利用英国生物银行（UK Biobank）数据：（1）研究总黄酮类化合物及其亚类摄入量与银屑病发病风险之间的关联；（2）使用多基因风险评分（PRS）检验黄酮类化合物与遗传易感性之间的潜在交互作用。这些发现可能有助于阐明富含黄酮类化合物的饮食在银屑病中的作用，并为未来银屑病预防中的膳食建议和精准营养策略提供见解。

**主要技术方法**

研究人员采用的前瞻性队列研究设计，数据来源于英国生物银行（UK Biobank）队列，该队列于2006-2010年间从英国22个评估中心招募了502,131名40-69岁基线参与者。膳食数据通过牛津网络问卷（Oxford WebQ）收集，该问卷为基于网络的24小时膳食回顾，参与者可完成最多五次重复评估。研究人员仅纳入至少完成两次膳食回顾的参与者，以提高惯常摄入量估算的可靠性。黄酮类化合物摄入量通过一个内部（多）酚数据库进行估算，该数据库整合了美国农业部（USDA）黄酮类化合物数据库、Phenol-Explorer数据库及已发表文献，并针对英国常见食物进行了调整。银屑病新发病例通过自我报告、初级保健记录、医院住院记录和死亡登记数据，使用国际疾病分类第10版（ICD-10）代码L40确定。遗传风险通过英国生物银行标准多基因风险评分（PRS）评估，该评分基于外部荟萃分析的全基因组关联研究（GWAS）数据，采用贝叶斯收缩和LD感知变异选择构建。研究人员采用Cox比例风险回归模型评估关联，并逐步调整社会人口学、生活方式、膳食和临床协变量。通过按PRS三分位数分层分析和纳入交互项检验进行基因-饮食交互作用评估。

**研究结果**

研究人群特征：在121,299名参与者中，平均随访11.4年，共识别出822例新发银屑病病例（发病率0.68%）。与未发病者相比，发病者年龄较大、汤森剥夺指数（TDI）更高、教育程度较低，更可能是当前吸烟者，合并症负担更重，黄酮醇摄入量更低，BMI更高，遗传风险更高。

黄酮类化合物摄入与银屑病发病风险：在基本校正模型（模型1）中，黄烷-3-醇、黄酮醇和总黄酮类化合物最高四分位数与银屑病风险降低相关。进一步校正生活方式因素（模型2）后，仅黄酮醇的负相关保持稳健（HR=0.80；95% CI: 0.65-0.97；Ptrend=0.012）。在完全校正模型（模型3）中，黄酮（flavones）是唯一显示显著保护性关联的亚类，最强效应出现在第二四分位数（HR=0.66；95% CI: 0.52-0.84；Ptrend=0.037），且关联呈非线性（Pnonlinear=0.006），中等摄入量（Q2: 0.6-1.5 mg d^-1）风险最低，而非最高四分位数（Q4: 3.1-48.7 mg d^-1）。

黄酮摄入食物来源与银屑病发病率：黄酮的主要食物来源包括纯果蔬汁（19.51%）、橄榄（12.71%）、芹菜（8.34%）、西兰花（7.72%）、混合配菜沙拉（6.80%）和红酒（6.62%）。单个食物与银屑病风险无独立关联，但复合食物变量（富含黄酮的食物和红酒）的摄入量增加与银屑病风险降低相关。每日摄入约一份富含黄酮的食物（不含红酒）时，风险最低（HR=0.74；95% CI: 0.62-0.89），且呈非线性模式（Pnonlinear=0.012），中等摄入量保护作用最强。

遗传风险与黄酮摄入在银屑病风险中的关系：在按PRS三分位数分层分析中，仅在遗传高风险参与者中，黄酮摄入与银屑病风险呈显著负相关，第二和第三四分位数HR分别为0.493（95% CI: 0.351-0.690）和0.498（95% CI: 0.358-0.694），且呈非线性（Pnonlinear=0.002）。然而，黄酮摄入与PRS之间的乘法交互作用未达到统计学显著性（Pinteraction=0.27）。

**讨论与结论总结**

讨论部分指出，这是首个大规模前瞻性队列研究系统探讨黄酮类化合物摄入对银屑病发病的影响。研究发现中等黄酮摄入与银屑病风险降低34%相关，但该非线性关联应谨慎解读，因为黄酮摄入可能反映更广泛的膳食质量或相关健康行为，而非黄酮特异性保护效应。尽管在遗传高风险个体中观察到负相关，但交互作用检验不显著，提示遗传易感性可能未显著修饰该关联。研究优势包括大样本量、重复膳食评估、长期随访以及整合PRS进行基因-饮食交互作用探索。局限性包括：队列以欧洲白人为主，限制外推性；依赖自我报告膳食数据，可能存在回忆偏倚和测量误差；膳食评估时间有限，未能反映随访期间饮食习惯变化；残差混杂无法排除；银屑病病例可能漏诊或误分类；PRS仅包含常见遗传变异。

研究结论：总之，中等黄酮摄入水平（在西方饮食中易于实现）与银屑病发病风险降低相关。该关联呈非线性，中等摄入量而非最高摄入量显示最强负相关，因此应视为假设生成性。尽管在遗传易感性较高个体中观察到负相关，但交互作用检验未达到统计学显著性。鉴于黄酮与其他植物源性生物活性物质共存，这些发现可能反映营养丰富的膳食模式的累积效应，而非黄酮特异性作用。本研究提供了与银屑病样模型发现一致的人群基础证据，并强调了膳食多酚作为银屑病相关炎症通路潜在调节剂的作用。需进一步研究阐明富含黄酮的食物（如蔬菜和橄榄）是否影响免疫调节和皮肤稳态，特别是与遗传和代谢因素的关系。