《Frontiers in Reproductive Health》：Emerging peptide and neuroendocrine strategies for TRT-induced reproductive suppression and functional male hypogonadism: a narrative review
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男性性腺功能减退症的负担日益加重，引发了人们对现代生活方式和环境暴露对男性生殖健康潜在影响的担忧。睾酮替代疗法（TRT）被广泛用于治疗男性性腺功能减退症。然而，长期TRT可能会抑制下丘脑-垂体-睾丸（HPT）轴，导致促性腺激素生成减少、睾丸内睾酮水平降低、精子
男性性腺功能减退症的负担日益加重，引发了人们对现代生活方式和环境暴露对男性生殖健康潜在影响的担忧。睾酮替代疗法（TRT）被广泛用于治疗男性性腺功能减退症。然而，长期TRT可能会抑制下丘脑-垂体-睾丸（HPT）轴，导致促性腺激素生成减少、睾丸内睾酮水平降低、精子发生受损、睾丸萎缩和生育能力受损。目前的管理策略，包括人绒毛膜促性腺激素（hCG）、卵泡刺激素（FSH）和选择性雌激素受体调节剂（SERMs），可以在部分患者中支持恢复，但其疗效仍存在差异。本叙述性综述探讨了肽和神经内分泌策略在TRT诱导的生殖抑制和功能性男性性腺功能减退症中的新兴作用。研究人员进行了结构化的文献检索，以识别调查生殖肽和相关神经内分泌通路的实验、转化和临床研究。特别关注了基于吻肽（kisspeptin）的疗法、促性腺激素释放激素（GnRH）相关方法、神经激肽（neurokinin）信号通路以及其他与男性生殖健康潜在相关的新兴干预措施。目前的证据表明，基于肽的疗法可能通过靶向激活HPT轴来支持内源性激素信号传导。然而，直接证明TRT诱导抑制后精子发生或生育能力恢复的证据仍然有限，并且关于长期疗效、安全性、治疗方案和患者选择的重要问题尚未解决。新兴的肽治疗剂代表了生殖内分泌学中一个日益增长的兴趣领域，并可能扩大未来对特定患者的治疗选择。尽管如此，仍需要进一步设计良好的临床研究来确定其长期疗效、安全性以及在TRT诱导抑制后恢复生殖功能中的作用。
1 Introduction
睾酮缺乏（testosterone deficiency）是一组异质性临床状况，特征为睾酮生成不足及相关临床表现，包括性欲减退、勃起功能障碍、肌肉量减少、骨健康受损、代谢紊乱、疲劳及生活质量下降。近年来，男性生殖障碍的患病率增加，衰老、肥胖、代谢功能障碍、环境内分泌干扰物及其他生活方式相关因素被认为影响生殖健康。睾酮替代疗法（TRT）是经适当选择的睾酮缺乏男性的标准治疗，但外源性睾酮通过负反馈机制抑制下丘脑-垂体-睾丸（HPT）轴，导致促性腺激素释放激素（GnRH）、黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）分泌减少，进而引起睾丸内睾酮浓度下降、精子发生受损、睾丸萎缩及生育能力受损。随着TRT在年轻男性中使用的增加，这一局限性日益重要。现有的恢复策略包括人绒毛膜促性腺激素（hCG）、促性腺激素、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和芳香化酶抑制剂，但反应不一。近期生殖神经内分泌学进展识别了多种基于肽的调控通路，其中吻肽（kisspeptin）是GnRH分泌和生殖轴激活的主要调节因子。此外，基于GnRH、神经激肽B（neurokinin B）和KNDy神经元信号通路的肽类方法进一步扩展了治疗策略。本叙述性综述评估了新兴肽和神经内分泌策略在TRT诱导的生殖抑制和功能性男性性腺功能减退症中的生物学原理、现有证据、治疗潜力和局限性。
2 Methodology and literature search strategy
本研究采用叙述性、非系统性综述方法，未进行方案注册或正式偏倚风险评估。在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、Embase和Google Scholar中进行了结构化文献检索，检索词包括睾酮替代疗法、性腺功能减退症、睾丸萎缩、睾丸抑制、精子发生、男性不育、生育恢复、肽治疗、吻肽（kisspeptin）、促性腺激素释放激素（GnRH）、戈那瑞林（gonadorelin）、神经激肽B（neurokinin B）、生殖内分泌学及下丘脑-垂体-睾丸（HPT）轴。文献检索更新至2026年7月，重点纳入英文出版物，包括原始临床研究、转化研究、机制研究、临床指南及高质量综述。最终筛选出39篇参考文献纳入综合证据。
3 Biological basis of TRT-induced reproductive suppression
TRT是男性性腺功能减退症的标准治疗，但外源性睾酮通过负反馈破坏HPT轴的生理调节。正常情况下，下丘脑脉冲式分泌GnRH，刺激垂体释放LH和FSH，LH促进Leydig细胞合成睾酮，FSH支持Sertoli细胞功能和精子发生。外源性睾酮抑制内源性GnRH、LH和FSH分泌，导致睾丸内睾酮浓度大幅下降，尽管血清睾酮水平正常或升高。长期促性腺激素抑制可损害精子发生、减少精子产量、降低睾丸体积并损害生育能力。恢复程度受年龄、治疗时长、基线生殖状态、性腺功能减退症病因等影响。目前管理策略包括hCG、促性腺激素、SERMs和芳香化酶抑制剂，但反应不一。新兴的肽介导通路，如吻肽、GnRH、神经激肽B和KNDy神经元信号，可能成为调节内源性生殖信号和支持HPT轴功能的潜在治疗靶点。
4 Limitations of conventional recovery strategies
常规疗法仍是TRT诱导生殖抑制中生育力保存和恢复的标准方法。hCG通过模拟LH活性刺激Leydig细胞维持睾丸内睾酮生成，但并非所有患者均能恢复精子发生，且存在注射负担、雌二醇升高、男性乳房发育等限制。基于促性腺激素的疗法（如FSH和hMG）用于生育力方案，但治疗时间长、费用高、反应不一致。SERMs通过调节雌激素介导的负反馈刺激内源性促性腺激素分泌，但疗效变异大，长期数据有限。芳香化酶抑制剂在特定患者中可能有用，但证据有限。这些策略主要针对下游内分泌操作，而非上游神经内分泌调节，因此激发了针对HPT轴中枢调节因子（如吻肽、GnRH、神经激肽B和KNDy神经元信号）的肽治疗剂的兴趣。
5 Emerging peptide therapeutics and clinical evidence
5.1 Kisspeptin and kisspeptin analogues
吻肽（kisspeptin）通过结合KISS1受体（KISS1R/GPR54）刺激下丘脑GnRH释放，进而促进LH和FSH分泌，最终推动睾丸类固醇生成和精子发生。人体研究提供了重要概念验证证据：Dhillo等发现吻肽-54显著刺激健康男性HPT轴，增加促性腺激素分泌；George等报道吻肽-10增加LH脉冲频率和分泌；Abbara等证明老年男性对吻肽的反应性保留；George等在2型糖尿病合并轻度生化性腺功能减退症男性中显示吻肽-10增加LH和睾酮浓度；Jayasena等比较了吻肽-10、吻肽-54和GnRH，证明两种同工型均能刺激促性腺激素分泌；Mills等在一项随机临床试验中证明吻肽增强性欲减退症男性的性相关脑处理和阴茎勃起。此外，多种具有增强药代动力学特性的吻肽类似物正在研究中。然而，目前证据仍限于急性内分泌反应，缺乏针对TRT诱导不育症的大规模随机临床试验，其临床应用应视为研究性。
5.2 Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and gonadorelin-based therapeutics
GnRH是最早用于恢复生殖功能的肽类方法之一。脉冲式GnRH给药可刺激垂体释放LH和FSH，维持睾丸类固醇生成和精子发生。比较研究显示，吻肽诱导的促性腺激素分泌最终汇聚于GnRH依赖性信号通路。然而，GnRH治疗需要脉冲式给药，存在治疗复杂性、成本高、可及性有限等实际挑战，连续暴露会导致受体下调，因此目前仅用于特定临床适应症，而非TRT诱导生殖抑制的常规管理。
5.3 Neurokinin B, KNDy signaling, and future peptide targets
KNDy（kisspeptin-neurokinin B-dynorphin）神经元位于下丘脑弓状核，通过吻肽、神经激肽B和强啡肽信号协调生殖激素脉冲性。神经激肽B信号在调节GnRH脉冲生成中尤为重要，其调节可能为选择性控制生殖内分泌功能提供机会。尽管临床证据有限，这些通路代表了未来生育力保存干预的有前景靶点。
5.4 Other emerging peptide candidates
除了吻肽、GnRH疗法和神经激肽信号调节剂外，其他肽类候选物也在探索中，例如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，因其可能通过体重减轻和代谢改善间接影响男性生殖健康。肽工程和分子设计的进展有望加速下一代生殖肽的开发，提高选择性、稳定性和治疗效力。
6 Discussion
6.1 From hormone replacement to biological restoration
本综述的发现表明，肽治疗剂可能代表男性生殖医学中的一种有前景的治疗方法。与TRT抑制内源性生殖功能不同，肽类疗法旨在通过靶向上游神经内分泌调节因子支持生理性生殖信号，从而促进内源性睾酮生成并可能保留生育能力。
6.2 Why kisspeptin is the most promising candidate
在现有肽类候选物中，吻肽拥有最广泛的人体临床证据。多项人体干预研究一致显示，吻肽给药后LH、FSH和睾酮分泌增加。Mills等的随机临床试验还显示了对性欲减退症男性的性相关脑处理和阴茎勃起的有利影响，但该研究未评估生育能力恢复或TRT诱导抑制的恢复，应视为支持性神经内分泌证据。
6.3 Potential role in TRT-suppressed testicular function
尽管尚无大型临床试验专门评估吻肽用于恢复TRT抑制的睾丸功能，但现有证据表明，激活内源性GnRH-LH信号可能是支持HPT轴功能恢复的生物学合理策略。与hCG和促性腺激素方法不同，吻肽作用于生殖神经内分泌调节的顶端，可能提供更生理性的HPT轴再激活机制。
6.4 Potential role in male hypogonadism
肽治疗剂可能最终为功能性男性性腺功能减退症患者提供生育力保存的替代方案。由于吻肽刺激内源性睾酮生成而不直接替代睾酮，可能在希望保留生育能力的年轻男性中具有优势。治疗潜力因性腺功能减退症的具体病因而异。
6.5 Current limitations of the evidence
尽管多项人体干预研究显示吻肽刺激LH和睾酮分泌，但证据仅限于早期临床研究，缺乏评估性腺功能减退症男性长期疗效和生育结局的大型随机对照试验。其他限制包括样本量小、研究人群异质性、剂量方案不一和随访期短。
6.6 Future directions
未来研究应聚焦于随机对照试验，评估长期生殖结局、生育力保存、症状改善、生活质量，并与hCG、SERMs和促性腺激素等既定恢复策略进行直接比较。长效吻肽类似物的开发可能增强临床实用性。还应确定最佳剂量策略，评估长期安全性，并确定长期肽给药期间是否发生受体脱敏或快速耐受。
7 Conclusions
肽治疗剂通过靶向调控生殖功能的神经内分泌机制，代表了男性生殖医学中一种有前景的新兴策略。与常规TRT不同，这些药物可能支持内源性HPT轴活性，同时保留生理性生殖信号。在目前研究的候选物中，吻肽具有最强的转化和临床证据，人体研究一致显示激活促性腺激素分泌和内源性睾酮生成。其他靶点，包括GnRH、神经激肽B和KNDy神经元信号通路，进一步支持神经内分泌调节作为潜在治疗方法的理念。尽管当前证据仅限于早期临床研究，肽类疗法为支持TRT诱导抑制后内源性HPT轴功能恢复以及为功能性男性性腺功能减退症患者提供生育力保存管理提供了生物学上合理的策略。未来需要随机临床试验来确定长期疗效、安全性、生殖结局和临床适用性。总体而言，肽治疗剂可能有助于未来旨在支持内源性生殖功能的治疗策略，代表男性性腺功能减退症和生殖健康管理研究的一个有前景方向。
