《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Association of Left Angular Gyrus-Right Middle Frontal Gyrus Functional Connectivity With Insomnia Severity in Major Depressive Disorder: Evidence From the DIRECT Consortium
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背景：识别失眠严重度的神经影像学相关因素可为了解重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）的潜在生物学机制提供见解。然而，相关发现仍不一致，与失眠严重度相关的功能连接模式尚不清楚。
方法：本研究分析了来自DIRECT联盟9个位点
背景：识别失眠严重度的神经影像学相关因素可为了解重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）的潜在生物学机制提供见解。然而，相关发现仍不一致，与失眠严重度相关的功能连接模式尚不清楚。
方法：本研究分析了来自DIRECT联盟9个位点的385例MDD患者和336名健康对照（healthy controls, HCs）的静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）数据。患者被分为高失眠组（MDDHI；HAMD失眠分量表≥4，n=226）和低失眠组（MDDLI；HAMD失眠分量表≤3，n=159）。在MDDHI、MDDLI和HCs中，研究人员首先使用Craddock 200图谱检查网络级功能连接异常，然后使用低频波动幅度（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）和度中心性（degree centrality, DC）评估局部脑功能。最后，研究人员采用多种分析方法验证显著发现的稳健性。
结果：与MDDHI患者和HCs相比，MDDLI患者表现出左角回（angular gyrus, AG）与右额中回（middle frontal gyrus, MFG）之间的功能连接显著降低。MDDHI和MDDLI患者相对于HCs在多个脑区（包括双侧角回/楔前叶/小脑后叶等）均显示ALFF和ReHo值显著降低。对于DC，MDDHI患者在所有识别出的簇中相对于HCs显示显著降低的值，而MDDLI患者在这些簇的子集中显示显著的DC降低。使用多种分析方法验证这些结果时，主要发现保持一致。
结论：左AG与右MFG之间的功能连接降低可能是MDD中睡眠相关异质性的候选神经影像标志物。然而，广泛的局部脑功能异常可能反映MDD的核心抑郁病理。这些发现推进了对MDD神经生物学的理解。
**左角回-右额中回功能连接与重度抑郁症失眠严重度：基于DIRECT联盟的多中心静息态fMRI研究解读**
重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是一种慢性、致残性精神疾病，以持续悲伤、快感缺失和睡眠紊乱为特征。失眠在MDD中极为常见，不仅与自杀风险增加、社会功能受损和更差的治疗结局相关，还被认为独立贡献于MDD的病因，并是复发的强预测因子。神经影像学研究提示MDD与失眠存在重叠的神经机制，例如涉及外侧眶额皮质、楔前叶和角回的功能连接同时与抑郁症状和睡眠问题相关。然而，既往专门探讨失眠严重度相关脑功能异常的研究结果并不一致，这些研究多存在样本量小（每组22–33例）、性别比例不均、单中心设计以及潜在采样偏倚等局限，且缺乏从全脑网络视角开展的大规模多中心研究。因此，识别与失眠严重度相关的稳健神经影像学相关因素，对于理解MDD的病理机制并推动针对性治疗至关重要。
本研究利用来自DIRECT联盟9个位点的385例MDD患者和336名健康对照（healthy controls, HCs）的静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）数据，系统评估了与失眠严重度相关的网络水平和局部脑功能异常。研究人员根据17项汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale, HAMD）失眠分量表（条目4、5、6）评分，将患者分为高失眠组（MDDHI，≥4，n=226）和低失眠组（MDDLI，≤3，n=159）。研究发现，MDDLI患者相较于MDDHI和HCs表现出左角回（angular gyrus, AG）与右额中回（middle frontal gyrus, MFG）之间功能连接显著降低，且该结果在多种验证分析中保持稳健；而局部脑功能异常则广泛存在于两个MDD亚组中，且与HCs相比均显著降低，但两亚组间无显著差异。该研究发表于《CNS Neuroscience》，为理解MDD中失眠症状与核心抑郁病理的不同神经生物学基础提供了新证据。
在技术方法方面，研究数据来自DIRECT联盟（REST-meta-MDD项目）9个站点，包含385例MDD患者和336名HCs。所有被试接受静息态fMRI和T1结构像扫描，预处理在DPABI软件中统一采用DPARSF流程，包括时间层校正、头动校正、标准化至蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）空间、协变量回归（Friston-24头动参数、白质/脑脊液/全局信号及线性趋势）和带通滤波（0.01–0.10 Hz）。功能连接矩阵基于Craddock 200（CC200）图谱构建，提取各脑区时间序列并计算Pearson相关，经Fisher r-to-z变换得到200×200矩阵。局部脑功能采用低频波动幅度（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）和加权度中心性（degree centrality, DC, r>0.25）评估。统计使用单因素协方差分析（ANCOVA），以年龄、性别、教育程度、平均帧位移（framewise displacement, FD）和扫描站点为协变量，功能连接分析采用FDR校正，局部指标采用簇水平FWE校正。验证分析包括去除全局信号回归、留一站点交叉验证、ComBat协调、药物状态作为协变量以及仅分析未服药患者等。
**3.1 人口统计学与临床因素分析**：三组在年龄和教育水平上存在显著差异。事后检验显示MDDHI患者年龄大于MDDLI，MDD两组教育水平均低于HCs；MDDHI的HAMD总分显著高于MDDLI，其他因素无显著差异。
**3.2 功能连接分析**：三组间有三条功能连接存在显著差异，分别为左AG-右MFG、左右额中回之间、左右丘脑之间。事后检验显示，MDDLI在左AG-右MFG和左右额中回连接上均低于MDDHI和HCs；而在左右丘脑连接上，MDD两组均低于HCs。
**3.3 ALFF、ReHo和DC分析**：ALFF分析发现8个簇存在显著组间差异，包括双侧角回/楔前叶/小脑后叶/楔叶/舌回/颞中回/枕中回/边缘叶、双侧内侧额回、左侧额上回、左侧顶下小叶、左侧额中回、左侧额下回、右侧颞上回和左侧中央后回，MDD两亚组在所有簇中ALFF值均低于HCs。ReHo分析发现5个簇显著，包括双侧角回/楔前叶/小脑后叶/楔叶/舌回/颞中回/枕中回/边缘叶/顶下小叶、左侧颞上回、左右中央后回和右侧顶上小叶，MDD两亚组同样均低于HCs。DC分析发现5个簇显著，包括右侧颞上回、左侧舌回、左右楔前叶、左侧颞中回和左侧楔叶；MDDHI在所有簇中DC值均低于HCs，而MDDLI仅在右侧颞上回、左右楔前叶和左侧颞中回显著降低，在左侧舌回和左侧楔叶未达显著。
**3.4 验证分析**：未回归
