综述：精神兴奋剂暴露对男性生育能力和生精功能的影响

《Andrology》：Impact of Psychostimulant Exposure on Male Fertility and Spermatogenic Function

　　

研究人员综合了当前关于精神兴奋剂（包括可卡因、甲基苯丙胺、哌甲酯、尼古丁和咖啡因）对男性生殖功能影响的实验和临床证据。主要关注这些物质通过激素、细胞、氧化和表观遗传途径破坏生精过程的机制。研究人员对近期文献进行了叙述性综合，整合了来自动物模型、人体观察性研究、影像学数据和机制研究的结果。本综述纳入了评估内分泌参数、睾丸组织学、精子质量、氧化应激标志物和新兴表观遗传特征的研究。精神兴奋剂持续破坏下丘脑-垂体-性腺轴（HPG axis），降低睾酮水平，并损害间质细胞（Leydig cells）和支持细胞（Sertoli cells）的功能。动物模型出现生精小管萎缩、线粒体功能障碍、活性氧（ROS）增加以及血-睾屏障（blood–testis barrier）破坏。人体神经影像学和尸检结果支持睾丸体积缩小和结构异常。精子分析显示浓度和活力下降、形态异常、DNA碎片化增加以及线粒体活性降低。联合暴露——酒精、大麻和抗抑郁药——增加了应激，并且青少年使用进一步增加了毒性。有新兴证据表明存在持续的表观遗传变化，可能产生跨代效应。现有数据支持，精神兴奋剂的治疗性滥用或娱乐性使用可能通过内分泌紊乱、氧化应激、睾丸退行性变和表观遗传变化严重损害男性生育能力。鉴于全球育龄男性消费量不断增加，迫切需要适当的咨询、激素和精液监测以及预防措施。进一步研究应确定剂量阈值、效应的可逆性以及最终的长期生殖后果。

1 引言
精神兴奋剂是一类增强中枢和周围神经系统活性的药理制剂，通过调节神经递质动力学（特别是多巴胺和去甲肾上腺素水平及信号通路）产生警觉性提高、能量和注意力增强、睡眠需求减少及食欲抑制等效应。全球精神兴奋剂的消费量在近几十年加速增长，影响医疗和非医疗人群。哌甲酯（methylphenidate）和莫达非尼（modafinil）等药物常用于治疗注意缺陷/多动障碍（ADHD）和认知功能问题患者，而可卡因、甲基苯丙胺（methamphetamine）和3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）等娱乐性药物以及尼古丁（nicotine）和咖啡因（caffeine）等常见兴奋剂也广泛流行。流行病学数据显示，青少年和年轻人中兴奋剂处方使用量全球上升，而该年龄段对应男性生殖活动高峰期，因此精神兴奋剂暴露的生殖效应（尤其是青春期）成为重要问题。青春期是睾丸生殖细胞成熟的关键时期。实验和部分临床证据表明，某些精神兴奋剂可影响男性生殖功能，包括睾酮（testosterone）产生、生精过程（spermatogenesis）和精子质量。精神兴奋剂是一类异质性化合物，药理作用、消费模式和毒理学特征差异显著，包括合法物质（咖啡因、尼古丁）、处方药（哌甲酯、安非他明衍生物）和非法药物（可卡因、甲基苯丙胺）。随着医疗使用和滥用增加，进一步研究其生殖结局成为必要。男性生殖系统对干扰神经内分泌信号、氧化还原平衡和睾丸稳态的试剂敏感，这些机制常被慢性或高剂量兴奋剂暴露破坏。精神兴奋剂滥用常涉及超出医疗范围的剂量、多物质使用或非口服途径，从而增加睾丸毒性、激素紊乱、生精缺陷和长期不育的风险。青春期是风险显著增加的时期，因为下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴仍在发育，生殖细胞对环境变化更敏感。不同精神兴奋剂在使用剂量、频率、持续时间、给药途径及诱导氧化应激和改变激素功能方面差异很大，因此其作用不能简单比较。在实践中，风险差异显著，医疗监督下的治疗性使用风险通常低于慢性或滥用性高剂量暴露。忽视这些背景差异可能导致过度简化解释和临床相关性降低。此外，关于剂量-反应关系、药物效应机制、可逆性及代际效应的信息缺乏。理解精神兴奋剂对男性生育能力的影响至关重要，因为精子改变可对生育结局产生负面影响。除治疗性使用外，处方精神兴奋剂的误用和非医疗使用（NMU）急剧上升，尤其在青少年、大学生和患有精神共病的人群中。大多数NMU个体报告从朋友、同龄人或家人处获取兴奋剂，口服是最常见途径，但鼻吸、吸烟和静脉注射等非口服方式也有报道。哌甲酯滥用在高共病（双重诊断）病例中尤为突出，涉及行为障碍、情绪障碍、人格障碍及酒精、大麻、可卡因、尼古丁或阿片类药物使用者，并与冲动性、感觉寻求特质、多物质使用和易获取处方兴奋剂等风险因素相关。误用动机包括学业表现提升、娱乐、好奇心、减肥和增强社交体验，但有证据表明，对于无ADHD个体，兴奋剂NMU并不改善学业表现，且与酒精中毒、大麻使用、可卡因使用和饮食紊乱症状密切相关。这些发现表明，处方监测、患者教育和预防措施日益重要，尤其在高风险人群中，并呼吁进一步研究慢性或高剂量精神兴奋剂误用的生殖影响。

2 材料与方法
本叙述性综述基于对国际科学期刊同行评审研究的全面评估，纳入评估精神兴奋剂暴露后生殖、内分泌、氧化和组织学变化的啮齿动物实验研究和人体临床研究。使用PubMed、Scopus和Web of Science电子数据库进行结构化文献检索，结合MeSH术语和自由文本关键词，包括“精神兴奋剂”、“哌甲酯”、“安非他明”、“甲基苯丙胺”、“可卡因”、“MDMA”、“尼古丁”、“咖啡因”与“男性生育能力”、“生精过程”、“睾丸”、“睾丸功能”、“精子”、“生殖毒性”以及“氧化应激”、“ROS”、“凋亡”、“激素”、“睾酮”。符合条件的研究包括原始实验（体内或体外）或临床研究，考察精神兴奋剂对男性生殖参数（内分泌、氧化、组织学和功能结局）的影响，并提供生殖毒性机制见解。排除综述、社论和会议摘要，以及不相关或缺乏方法细节的研究。研究选择分步进行，先筛选标题和摘要，再评估全文。数据提取包括精神兴奋剂类型、实验模型、暴露特征（剂量、持续时间、途径）和报告结局（激素变化、氧化应激标志物、组织病理学和精子参数）。定性合成以识别收敛机制和生物学模式。强调实验暴露在物种、剂量、持续时间和给药途径上的差异。大多数动物模型使用的兴奋剂剂量显著高于人体治疗所需，尤其是哌甲酯、甲基苯丙胺和可卡因毒性的啮齿动物模型，因此结果可视为生殖毒性机制。

2.1 精神兴奋剂：分类与作用机制
精神兴奋剂是一类异质性化合物，主要与单胺能传递系统相互作用，干扰多巴胺能、去甲肾上腺素能和血清素能通路的突触可利用性、释放动力学、受体激活和细胞内信号级联。哌甲酯和莫达非尼通过阻断多巴胺转运体（DAT）和去甲肾上腺素转运体（NET）增加前额叶皮质中多巴胺和去甲肾上腺素水平，减慢再摄取，延长突触间隙中单胺的存在，增强兴奋性神经传递和皮质觉醒。安非他明类属于间接拟交感兴奋剂，不仅阻断单胺再摄取，还通过DAT和NET进入突触前末梢，促进反向转运，并通过抑制囊泡单胺转运体2（VMAT2）从突触囊泡中置换单胺，导致大量胞质释放，产生更强烈和持久的刺激。可卡因是一种强效局部麻醉剂，影响多巴胺和去甲肾上腺素转运受体，增加神经递质效应。尽管这些药物的中枢效应已被充分研究，它们也引起显著的外周生理改变，包括α-肾上腺素能受体过度刺激介导的血管收缩，导致外周器官灌注减少；代谢增加，交感神经张力升高刺激脂肪分解和产热；皮质醇和催乳素分泌增加（下丘脑激活和应激轴失调）；以及胰岛素和葡萄糖代谢改变，包括胰岛素敏感性降低和短暂高血糖，损害睾丸生物能量学。药物引起的交感神经刺激可影响睾丸血流，导致缺血和氧化应激，促进活性氧（ROS）产生、线粒体功能障碍和抗氧化防御受损，进而损害精原细胞存活、DNA完整性和支持细胞支持功能。然而，最强有力的机制证据来自高剂量或实验性暴露模型，可能不直接反映典型治疗使用条件下的模式或影响程度。长期使用哌甲酯、可卡因和甲基苯丙胺后，大鼠睾丸出现剂量依赖的睾丸萎缩、生殖细胞凋亡和DNA甲基化改变。父亲青春期暴露与后代胚胎异常发育（如先天畸形、婴儿死亡率甚至儿童癌症）相关的表观遗传改变有关。人类数据虽然较少，但结果与实验观察部分相关。临床数据仍更稀疏、多样且易受偏倚。回顾性研究和精液参数研究报告了药物使用者中精子浓度、活力和睾酮水平下降。慢性使用可卡因和甲基苯丙胺（尤其在反复暴露数周至数年后）与性腺功能减退、睾丸疼痛和少精子症相关。此外，过度使用精神兴奋剂被认为通过改变多巴胺受体活性影响下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴，导致促性腺激素分泌减少和睾酮产生降低，因为多巴胺能过度激活抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲性分泌，从而降低黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）释放，损害间质细胞类固醇生成，并降低正常生精所需的睾丸内睾酮水平。可卡因和甲基苯丙胺使用尤其与睾丸组织中的线粒体损伤、脂质过氧化和细胞因子释放有关，导致间质细胞和支持细胞功能下降，因为过量ROS使线粒体膜不稳定，激活半胱天冬酶依赖性凋亡通路，并通过肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）触发炎症反应，扰乱生殖细胞成熟所必需的微环境。临床上一个重要方面是医疗监督下治疗性使用与娱乐性使用的区别。在受控环境中使用哌甲酯通常被认为具有较低的生殖风险，而可卡因、MDMA或甲基苯丙胺的滥用或非医疗暴露因儿茶酚胺水平快速升高、谷氨酸能兴奋性毒性、氧化超负荷、高热和免疫激活而导致全身毒性，这种生理功能障碍可能导致激素失衡级联反应，损害生精过程，包括支持细胞-生殖细胞连接破坏、减数分裂停滞、精子DNA碎片化增加、线粒体崩溃导致的活力下降，以及生殖细胞池耗竭。

2.2 HPG轴与精神兴奋剂
男性生殖功能的主要调节者是HPG轴。下丘脑脉冲性释放GnRH，导致LH和FSH释放。LH触发间质细胞中睾酮释放，而FSH参与支持细胞活性和生精过程。实验研究发现，精神兴奋剂可通过多种方式扰乱这一复杂关系。可卡因和安非他明类被报道抑制下丘脑GnRH分泌，降低垂体对GnRH刺激的反应，并降低循环睾酮水平。成年Wistar大鼠和BALB/c小鼠慢性使用哌甲酯（暴露30至90天）导致LH和睾酮循环水平降低。睾丸组织、精子和生殖细胞群体中多巴胺和去甲肾上腺素受体的表达表明，哌甲酯暴露具有直接影响这些生理底物的能力。长期重复增加多巴胺水平可能导致转运体和受体脱敏，这也见于血清素神经递质，导致睾丸失衡和脱敏，引发并发症而非改善。这反映在人体临床试验中：服用兴奋剂药物和娱乐性精神兴奋剂的男性在总活动精子数、精液量和睾酮水平上得分较低（校正年龄和并存疾病等混杂因素后）。实验研究进一步支持这些发现，显示慢性哌甲酯暴露诱导生精小管变性、减少精原细胞和初级精母细胞计数，并增加睾丸组织凋亡。赖氨酸安非他明（lisdexamfetamine）同样损害精子浓度、活力和形态，同时促进炎症细胞因子表达和凋亡通路激活。甲基苯丙胺暴露破坏LH和FSH受体表达、损伤支持细胞、增加氧化应激并激活自噬和半胱天冬酶介导的凋亡，共同损害生精过程。可卡因暴露与线粒体功能障碍、睾丸代谢改变和影响精子质量的跨代表观遗传改变相关。此外，精神兴奋剂诱导的多巴胺能失衡可能通过D2样受体信号通路直接影响精子活力。这种激素平衡紊乱可源于下丘脑分泌抑制或应激激素（皮质醇/儿茶酚胺）升高。此外，睾丸中交感神经过度激活引发氧化应激，导致间质细胞中类固醇酶活性降低。这种内分泌系统和氧化应激的双重损害最终降低生精效率。

2.3 睾丸改变与生精形态学
动物模型的组织病理学研究显示，慢性精神兴奋剂暴露导致一致的睾丸变化。可卡因与生殖细胞变性、间质水肿和间质细胞严重萎缩相关，主要源于缺血和氧化损伤。哌甲酯给药小鼠反复暴露后出现生精小管尺寸减小、生殖细胞耗竭和支持细胞空泡化。甲基苯丙胺在实验模型中引起类似损伤，并与生殖细胞凋亡和脱落相关，生精指数呈剂量依赖性降低。影像学确认了尺寸减小和结构改变，提示退行性过程，如动物研究所记录。尽管存在多物质使用和不规则剂量等混杂变量，慢性或高剂量暴露的生殖毒性证据一致，表明精神兴奋剂暴露与生精功能障碍之间存在强关联。然而，人体证据仍较稀疏。慢性哌甲酯治疗导致显著的组织病理学和功能损害。反复暴露减小生精小管直径，伴随生殖细胞（尤其是精子细胞）耗竭和支持细胞空泡化，表明生精上皮严重破坏。此外，结构改变与激素功能障碍相关，表现为循环睾酮深度下降，可能源于间质细胞丢失或类固醇生成缺陷。受损支持细胞的支持能力下降，加上内分泌支持减少，最终导致生精缺陷，精子输出量减少和生育潜力下降。这些形态学改变常伴随生精上皮紊乱和细胞间连接复合体缺陷。支持细胞空泡化和基底膜增厚已在哌甲酯、甲基苯丙胺和可卡因暴露的啮齿动物模型中描述，这些改变导致血-睾屏障缺陷，使生殖细胞暴露于免疫系统和白细胞浸润。人体研究中，伦理限制使研究稀少，但慢性可卡因使用者的影像学和尸检研究显示睾丸尺寸减小和结构异常，由于血管损伤、氧化功能障碍和炎症，导致生精小管进行性萎缩和生精障碍。在动物模型中，精神兴奋剂暴露一致显示对睾丸形态和功能的有害影响，提供了人体研究中无法伦理获得的机制见解。实验研究表明，慢性物质使用导致睾丸重量减轻、生精小管组织紊乱和生精受损，与人类使用者中观察到的结构改变平行。这些通常由睾丸组织内的血管功能障碍、氧化应激和炎症反应驱动，导致进行性小管萎缩和生殖细胞丢失。精液分析是生殖生物学的主要指标，也是生精过程紊乱的功能证据。动物实验显示，反复暴露于哌甲酯、可卡因和甲基苯丙胺后，精子计数、活力和形态减少。这被认为源于氧化损伤、激素失衡和生精上皮变性。然而，临床试验结果更多样。一些试验发现治疗/娱乐性使用精神兴奋剂后总活动精子计数和精液量显著减少。相反，使用哌甲酯的试验在初始暴露后表现出代偿性活力增加，可能是神经内分泌补偿的结果。尽管如此，高暴露反复与DNA缺陷、线粒体活性降低和凋亡相关。尼古丁和咖啡因等较温和的兴奋剂可单独或与更强兴奋剂累积作用。高暴露与人类精子中DNA碎片化增加、损伤和活力障碍相关，这种联合毒性说明了兴奋剂对精子损伤的多面性。

2.4 氧化应激与睾丸凋亡
氧化应激被认为是精神兴奋剂诱导睾丸功能障碍的主要机制之一。这些药物已知诱导儿茶酚胺过度积累和代谢，通过酶降解和自身氧化途径增加ROS产生。多种机制参与儿茶酚胺或其代谢物产生ROS，包括单胺氧化酶产生H₂O₂、自身氧化成醌和肾上腺色素、铁介导的Fenton反应生成H₂O₂，以及儿茶酚醛自由基形成。这些机制共同导致ROS超负荷，引起线粒体氧化应激、脂质过氧化、蛋白质氧化甚至氧化性DNA损伤，从而启动凋亡。甲基苯丙胺和可卡因已知导致脂质过氧化产物丙二醛（MDA）水平升高、抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）减少，以及线粒体膜去极化。这产生氧化环境，触发凋亡通路。在甲基苯丙胺处理的大鼠睾丸和支持细胞中观察到Bax、半胱天冬酶-3激活和细胞色素c释放。此外，哌甲酯暴露增加睾丸组织中的ROS水平、DNA碎片化和还原型谷胱甘肽耗竭，导致生殖细胞减少、生精小管萎缩和精子数量减少。除氧化损伤外，精神兴奋剂触发涉及核因子κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的炎症通路，增加TNF-α和IL-6水平。此外，氧化和炎症应激持续导致线粒体DNA进一步损伤。这一过程是药物非依赖性的，表明药物使用汇聚通路导致氧化还原失衡，进而导致凋亡和不育。

2.5 药物相互作用与混杂因素
精神兴奋剂使用者常涉及多物质使用，将兴奋剂与酒精、大麻、苯二氮卓类或抗抑郁药结合。这些组合引入重叠毒性，多种机制途径解释如何加剧生殖损伤。酒精通过增加氧化应激和损害间质细胞功能抑制睾酮合成。大麻的主要成分四氢大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）干扰HPG轴并直接损害生精过程和精子质量。抗抑郁药（尤其是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，SSRIs）对精液参数产生不良影响，降低精子浓度和活力，增加DNA碎片化。此外，苯二氮卓类因LH分泌紊乱和氧化应激诱导而损害雄激素产生，而慢性兴奋剂暴露增强生殖细胞凋亡并破坏支持细胞完整性，进一步加剧多物质使用的有害效应。重要的是，精神兴奋剂创造了一个高度促氧化和促凋亡的睾丸环境，使性腺对酒精、大麻或抗抑郁药的二次损伤显著更易感。因此，当这些物质结合时，产生的氧化负荷和内分泌抑制超过任何单一药物，导致睾酮产量更深降低、更显著的支持细胞损伤，以及精子浓度和活力更急剧下降。咖啡因与其他精神兴奋剂联合使用显著增加睾丸损伤。在实验小鼠模型中，与可卡因共给药导致多巴胺能信号通路协同效应，产生更高氧化应激和更严重组织学损伤。在现实环境中，咖啡因常与安非他明类兴奋剂和哌甲酯一同消费，因其存在于能量饮料和含咖啡因饮料中，用于增强警觉性、延长清醒和对抗疲劳，从而可能增加生殖毒性。环境与行为因素（如睡眠剥夺、慢性应激和热量限制）进一步损害生精过程。睡眠缺失破坏睾酮分泌的昼夜节律调节，慢性应激升高糖皮质激素抑制HPG轴，热量限制限制减数分裂和精子形成所需的能量。这些因素协同产生内分泌紊乱、氧化失衡和线粒体功能障碍，显著增加与精神兴奋剂误用相关的生殖风险。由于精神兴奋剂本身升高皮质醇、破坏HPG轴并损害线粒体生物能量学，行为因素（睡眠剥夺、热量限制和慢性应激）以协同而非相加方式作用，进一步放大线粒体功能障碍、ROS积累和生殖细胞凋亡，超出兴奋剂单独引起的基线损伤。营养缺乏、脱水和心理压力在兴奋剂使用者中常见，升高皮质醇和ROS，抑制GnRH和促性腺激素释放，而氧化应激损害间质细胞和支持细胞功能，破坏减数分裂进程，促进生殖细胞凋亡。这些条件共同加速睾丸氧化损伤，减少睾酮产生，并最终恶化生精失败。在啮齿动物模型中，暴露于精神兴奋剂30至90天后的戒断实验显示，经过2至8周恢复期，精子计数和激素平衡部分恢复，但持续存在的DNA甲基化和组蛋白修饰模式表明并非所有效应完全可逆。这些观察强调了精神兴奋剂诱导生殖毒性的多因素性质，以及风险评估中考虑生活方式、营养和共药物暴露的重要性。在分子层面，精神兴奋剂诱导的睾丸毒性涉及氧化应激、线粒体功能障碍、内质网（ER）应激和炎症激活的交织通路。增加的ROS产生损伤精子DNA，激活NF-κB和MAPK通路，刺激TNF-α和IL-6等细胞因子，导致生殖细胞凋亡。表观遗传机制尤为引人关注。在实验啮齿动物模型中，交配前父亲慢性可卡因暴露诱导精子中Cdkn1a启动子低甲基化，并促进行为与生理表型传递给后代。雄性大鼠暴露于哌甲酯改变了囊胚中的组蛋白甲基化标记（H3K9me3和H4K20me3）。这些发现提出了跨代生殖后果的可能性。鉴于精神兴奋剂已诱导甲基化改变和组蛋白修饰缺陷，额外代谢或炎症应激源的存在可加剧这些表观遗传紊乱，可能增加即使停药后生殖异常持续存在的可能性。在甲基苯丙胺模型中还报道了通过下调claudin和occludin破坏血-睾屏障完整性，这些改变进一步干扰睾丸免疫豁免状态和生精过程。甲基苯丙胺暴露模型显示血-睾屏障破坏，当酒精、SSRIs或大麻进一步升高细胞因子产生和氧化应激时，这种结构脆弱性变得更严重，加剧免疫浸润并损害生精过程。这些分子通路共同构成一个多因素网络，将精神兴奋剂暴露与生殖细胞损伤、内分泌功能障碍和可能的遗传效应联系起来。

2.6 生殖毒性与效应的可逆性
精神兴奋剂的生殖毒性因具体化合物、剂量和暴露年龄而异（表2）。可卡因和甲基苯丙胺一致与深度睾丸损伤、显著氧化应激和HPG轴抑制相关，尤其在实验模型和高暴露情况下。甲基苯丙胺即使在中等剂量下也引起显著氧化应激和内分泌抑制。哌甲酯显示剂量和年龄依赖性效应，青春期暴露比成年暴露对生殖细胞成熟造成更明显的破坏。咖啡因和尼古丁虽然较温和，但结合更强兴奋剂时可加剧氧化损伤。戒断兴奋剂暴露可导致睾丸结构和激素功能部分恢复，但完全正常化不常见。持续的表观遗传标记和精子中基因表达改变提示生殖缺陷的潜在跨代传递。鉴于这些发现，生殖咨询应整合到使用精神兴奋剂男性的临床实践中。精液参数和内分泌谱监测，以及预防性抗氧化治疗和生活方式调整，可减轻不良结局。

3 讨论
本综述旨在合并实验和临床证据，显示精神兴奋剂暴露对男性生殖系统功能产生有害的多因素效应。不同精神兴奋剂（可卡因、甲基苯丙胺、哌甲酯、尼古丁和咖啡因）尽管共享重叠生物学通路，但效应的大小、一致性和临床相关性在化合物间差异显著，尤其比较治疗性使用与娱乐性或滥用性暴露时，包括神经内分泌、氧化应激、睾丸结构效应和表观遗传效应。这些发现表明，虽然不同精神兴奋剂并非都具有相同影响，但它们似乎通过一些共同潜在机制起作用，暗示它们类似于不同类别，使人暴露于应激。本综述的一个重要概念点是，精神兴奋剂常被作为一个单一群体讨论，尽管它们在药理效力、使用模式和临床背景上差异显著。将其视为同质类别可能掩盖生殖风险的相关差异。在实践中，治疗性使用的处方兴奋剂通常以较低剂量并在医疗监督下给药，而非法或滥用性使用更常以较高剂量、多物质暴露和非口服途径为特征，这与更大的生物学风险相关。因此，生殖结局应以物质特异性和暴露依赖性方式解释，而非假设所有精神兴奋剂效应相当。当前文献在可转化性方面的另一个显著局限性是实验动物与人类暴露之间存在巨大异质性。在许多研究精神兴奋剂诱导生殖毒性的啮齿动物实验中，给药剂量远超过治疗性人类剂量，尤其是哌甲酯等处方兴奋剂。5至40 mg/kg/天的哌甲酯剂量被广泛用于诱导啮齿动物神经内分泌和睾丸功能改变，尽管这些剂量超过标准人类治疗剂量。此外，物种间在代谢、脑-血浆动力学、发育年龄和神经内分泌系统调节上的差异给啮齿动物与人类剂量转换带来问题。因此，这些实验不应被视为代表治疗性人类剂量，而应视为可识别毒性机制的实验模型。对于医疗监督下使用兴奋剂，这一区分尤其重要，因为临床文献缺乏一致性。文献中一个重要的收敛发现是HPG轴内的内分泌转变。关于睾酮水平降低以及LH和FSH改变的恒定发现与先前研究一致，表明多巴胺能通路过度激活导致GnRH分泌模式脉冲性降低。此外，这些内分泌发现在机制上重要，因为睾丸内睾酮水平对维持生精过程至关重要。这些内分泌发现与应激和其他物质滥用中观察到的类似。同时，睾丸的结构和功能改变在所有精神兴奋剂使用的动物模型中一致且可重复。这些一致发现包括生精小管萎缩、支持细胞空泡化、间质细胞变性以及生殖细胞凋亡，均在慢性暴露后观察到。这些结构发现与动物模型内外观察到的精子计数、活力和形态功能损伤相关且一致，验证了其生物学合理性。类似模式也在其他毒物诱导的男性不育症模型中观察到。另一方面，氧化应激作为连接神经内分泌紊乱和睾丸毒性的关键机制环节突出。精神兴奋剂滥用中交感神经过度激活和儿茶酚胺代谢导致ROS过量产生，显著超过体内抗氧化能力。值得注意的是，精神兴奋剂诱导的睾丸毒性中观察到的氧化应激模式类似于先前环境毒物和代谢紊乱的研究。精神兴奋剂暴露的一个需要未来认识的特征是表观遗传调控维度。精子细胞中DNA甲基化模式和组蛋白修饰的改变表明，精神兴奋剂诱导的生殖并发症后果可超过暴露持续时间并跨越世代。这些发现可能与其他父亲暴露模式的结果一致，表明精子细胞的表观遗传重塑提供了环境损伤与可遗传生殖并发症之间的联系。然而，实验证据的有效性不可低估。尽管如此，人体研究的数量和多样性有限。数据常