阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病中的白质和血管周围成像变化

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：White Matter and Perivascular Imaging Changes in Alzheimer's Disease and Cerebral Amyloid Angiopathy

　　

目的：峰值宽度骨架化平均弥散度（PSMD）和扩散张量成像沿血管周围空间分析（DTI-ALPS），分别反映白质完整性和类淋巴功能，在阿尔茨海默病（AD）中发生改变。研究人员评估了这些生物标志物在伴有和不伴有脑淀粉样血管病（CAA）的AD参与者之间是否存在差异。方法：研究纳入了50名AD参与者，均处于轻度认知障碍/轻度痴呆阶段，且尸检显示中至高AD神经病理改变。根据CAA神经病理学，将AD分为伴有CAA的AD和不伴有CAA的AD。研究人员评估了全局和区域（额叶、顶叶、颞叶和枕叶）PSMD；左侧、右侧和平均DTI-ALPS指数，以及它们与临床测量指标[临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）、简易精神状态检查（MMSE）、认知复合指标：记忆、处理速度、执行功能和语言]的关联。结果：伴有CAA的AD参与者（n=17）与不伴有CAA的AD参与者相比，具有更高的全局PSMD [4.02±1.44 (mean±SD×10^-4 mm²/s) vs. 3.12±0.91, β=-0.80, 95% CI (-1.42, -0.18), p=0.012] 和枕叶PSMD [4.02±1.10 vs. 3.00±1.08, β=-0.88, 95% CI (-1.51, -0.26), p=0.026]。没有PSMD指标与任何临床测量指标显著相关。然而，影像学-分组交互作用显示，全局PSMD与语言相关[β=-0.89, 95% CI (-1.53, -0.26), p=0.027]，顶叶PSMD与语言[β=-1.05, 95% CI (-1.74, -0.36), p=0.014]和记忆[β=-0.83, 95% CI (-1.38, -0.28), p=0.015]相关。DTI-ALPS指数在组间无差异。较高的平均和右侧DTI-ALPS指数与保留的语言功能相关[mean: β=9.33, 95% CI (2.05, 16.62), p=0.036; right: β=7.75, 95% CI (1.54, 13.95), p=0.043]，无影像学-分组交互作用。解释：全局和枕叶PSMD可能有助于识别伴有CAA的AD参与者。

**论文解读**

**研究背景与问题**
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，以细胞外淀粉样β（Aβ）斑块和细胞内tau神经原纤维缠结积累为特征，导致突触功能障碍和神经元丢失。脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）是一种密切相关疾病，表现为Aβ沉积于皮质和软脑膜血管壁。AD和CAA共享Aβ失调作为核心机制，CAA相关血管损伤损害血管周围Aβ清除，促进AD进展；反之，AD病理可通过破坏血管周围引流和清除途径加重CAA。CAA还可能加速神经退行性和认知下降，部分通过促进tau病理。约48%的AD病例合并中重度CAA，这使得诊断和治疗复杂化，尤其抗Aβ疗法可能对血管和实质Aβ产生不同影响。目前，区分AD与合并CAA的AD仍具挑战。磁共振成像（MRI）可检测CAA相关出血特征（如微出血和表面铁沉积），但限于疾病晚期；传统正电子发射断层扫描缺乏区分AD与CAA中淀粉样沉积的特异性。因此，需要先进影像学方法在出血前更好地区分重叠病理。

**研究目的与意义**
本研究旨在评估峰值宽度骨架化平均弥散度（peak-width of skeletonized mean diffusivity, PSMD）和扩散张量成像沿血管周围空间分析（diffusion tensor imaging–analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）指数作为AD中CAA潜在影像学生物标志物的价值。PSMD是白质损伤的敏感标志，优于白质高信号（WMH）体积和标准DTI指标；DTI-ALPS指数源自弥散MRI，可作为类淋巴功能标志，负责清除脑内神经毒性蛋白。研究利用美国国家阿尔茨海默病协调中心（National Alzheimer's Coordinating Center, NACC）数据，在临床和神经病理学验证的AD队列中（伴有和不伴有CAA病理）首次评估这些指标，探讨其识别AD中CAA的潜力。论文发表在《Annals of Clinical and Translational Neurology》。

**主要关键技术方法**
本研究从NACC数据库获取数据，纳入33个阿尔茨海默病研究中心（ADRC）的参与者，最终50名符合标准（17例AD伴CAA，33例AD不伴CAA）。关键技术方法包括：① 使用3T MRI获取DTI、T1加权和T2-FLAIR图像，b值分别为1000或1300 s/mm²；② 采用FSL的topup和eddy进行预处理（校正磁敏感、头动和涡流畸变），高斯滤波降噪，然后使用dtifit拟合扩散张量，得到各向异性分数（FA）、平均弥散度（MD）等；③ 计算全局PSMD：基于Tract-Based Spatial Statistics (TBSS)骨架化，提取MD直方图第5和95百分位数之差；区域PSMD：使用FreeSurfer生成的脑叶模板（额、顶、颞、枕）施加于骨架化MD图；④ DTI-ALPS指数：将FA图配准至MNI模板，在侧脑室体水平放置4个5mm直径球形ROI（左右半球各一个投射纤维和一个联合纤维），提取弥散度计算左右及平均DTI-ALPS指数；⑤ 白质高信号体积：使用LST-AI深度学习工具分割T2-FLAIR图像，手动校正，计算归一化WMH体积（nWMH）。统计分析采用线性回归和线性混合效应模型，校正年龄、性别、教育、血管风险评分、ApoE ε4状态和nWMH体积，并对多重比较进行Bonferroni校正。

**研究结果**
**3.1 Assessment of PSMD**
通过线性回归分析，AD伴CAA组全局PSMD显著高于AD不伴CAA组（4.02±1.44 vs. 3.12±0.91×10^-4 mm²/s，模型1：β=-0.80, p=0.012），该差异在调整ApoE ε4和nWMH体积后仍显著（模型2：p=0.047；模型3：p=0.029）。区域PSMD中，经Bonferroni校正后，模型1显示颞叶（p=0.045）和枕叶PSMD（p=0.026）在组间有显著差异，但仅枕叶PSMD在模型2和模型3中保持显著（模型2：p=0.009；模型3：p=0.003）。枕叶PSMD的均值差异（1.02×10^-4 mm²/s）最大，但区域PSMD梯度（如枕-额梯度）组间无显著差异。

**3.2 Assessment of DTI-ALPS Index**
AD伴CAA与AD不伴CAA组在左侧、右侧和平均DTI-ALPS指数上均无显著差异（所有模型p>0.05），调整ApoE ε4和nWMH后结果仍不显著。

**3.3 Longitudinal Assessment of Clinical Measures and Interaction With Group**
随时间推移，CDR-SB显著增加（β=2.60, p<0.001），MMSE显著下降（β=-7.42, p=0.001），表明临床认知衰退；但时间×分组交互作用不显著，提示两组临床轨迹相似。

**3.4 Association Between Imaging Metrics (DTI-ALPS Index, PSMD) and Clinical Measures**
PSMD指标与临床测量无显著主效应，但存在影像学-分组交互作用：全局PSMD与语言（p=0.027）和顶叶PSMD与语言（p=0.014）及记忆（p=0.015）呈显著负相关，且AD伴CAA组中这些关联更强。此外，全局PSMD（p=0.013）、额叶PSMD（p=0.002）和颞叶PSMD（p=0.008）与语言存在影像学-时间交互作用，表明PSMD-语言关联在基线和1-4年随访间有差异。DTI-ALPS指数方面，较高平均和右侧DTI-ALPS指数与保留的语言功能相关（平均：β=9.33, p=0.036；右侧：β=7.75, p=0.043），无影像学-分组或影像学-时间交互作用。

**讨论与结论**
本研究发现AD伴CAA患者全局和枕叶PSMD升高，与既往CAA相比非CAA认知正常个体及CAA-MCI相比非CAA-MCI的研究一致，可能反映AD与CAA病理的叠加或协同效应。该差异在调整WMH后仍存在，提示PSMD可捕获常规MRI上不可见的微结构损伤。所有参与者均无脑微出血或实质出血，表明PSMD可作为AD中出血前CAA的潜在影像生物标志物，尤其有助于在考虑抗Aβ疗法时识别可能合并CAA的患者。区域PSMD中枕叶升高最显著，符合CAA优先累及后部脑区的特点，但未观察到枕-额梯度，可能与AD本身也引起额叶PSMD升高有关。PSMD与认知的关联在整体AD队列中不显著，但AD伴CAA组中较高全局和顶叶PSMD与更差语言功能相关，较高顶叶PSMD与更差记忆相关，提示CAA在AD背景下可能加重语言和记忆损害。DTI-ALPS指数未能区分两组，但较高指数与保留语言功能相关，支持其作为类淋巴功能标志的解释。本研究的局限性包括样本量较小、单次MRI时间点、缺乏DTI标准化、b值范围窄、ROI方法局限以及人群均为白人。结论：较高全局和枕叶PSMD可能有助于识别合并CAA的AD；全局和顶叶PSMD与语言功能较差的关联在AD伴CAA中更强；较高平均和右侧DTI-ALPS指数与保留语言功能相关。