年龄超过50岁非活动性多发性硬化患者中抗CD20停用与继续使用的比较

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Anti-CD20 Discontinuation Versus Continuation in People Aged Over 50 With Non-Active Multiple Sclerosis

　　

目的：研究人员旨在确定，在年龄超过50岁的复发起始型多发性硬化（MS）患者中，停用抗CD20（anti-CD20）治疗与继续使用相比，是否与复发、炎症活动、确认的残疾累积（confirmed disability accrual）和严重感染（serious infection）风险增加相关。

方法：这项观察性、多中心、回顾性队列研究纳入了来自法国MS登记处的2283名年龄>50岁的患者，这些患者接受了至少两个周期的抗CD20治疗，并且在纳入前至少一年没有经历复发或MRI（磁共振成像）活动。患者被分为停用或继续治疗组，并使用时间依赖性倾向评分（propensity score）进行1:1匹配。结局指标包括首次复发时间、炎症活动（复发和/或MRI活动）、确认的残疾累积和严重感染。

结果：在继续治疗的1900名患者和停用的383名患者中，每组匹配了224名患者（平均年龄=57.7±5.9岁；平均EDSS（扩展残疾状态量表）=5.4±1.7；匹配后中位随访时间=34.8 [21.6–50.4]个月）。两组在首次复发时间（HR（风险比）=0.6，95% CI（置信区间）0.3–1.3，p=0.2）、炎症活动（HR=0.9，95% CI 0.5–1.4，p=0.6）、确认的残疾累积（HR=1.2，95% CI 0.9–1.7，p=0.2）和严重感染（HR=1.0，95% CI 0.6–1.8，p=0.9）方面均无显著差异。

解释：这项回顾性研究未发现证据表明，在患有长期非活动性MS的老年患者中，停用与继续抗CD20治疗在复发、炎症活动、残疾累积或严重感染方面存在差异，中位随访时间为2.9年。

**论文解读文章**

**研究背景**
抗CD20治疗（anti-CD20 therapy）因其在减少复发、MRI（磁共振成像）活动及残疾进展方面的高效性，被广泛用于复发型多发性硬化（MS，多发性硬化）的治疗。然而，随着患者年龄增长和病程延长，MS活动性因免疫衰老（immunosenescence）而趋于下降，同时治疗相关不良反应（尤其是感染）的风险增加。既往研究显示，中等疗效药物（moderate efficacy therapies, MET）可在无重大炎症活动复发风险的前提下停用，但55岁以上稳定患者中MRI活动有轻微增加；而影响免疫细胞迁移的高效药物（high-efficacy therapies, HET）如那他珠单抗（natalizumab）和芬戈莫德（fingolimod）停用后，无论年龄大小，均存在显著的炎症活动风险。对于抗CD20治疗，初步数据提示在老龄化患者群体中停用可能不显著增加复发风险，但缺乏超过18个月的数据。因此，需要延长随访时间的研究来确认B细胞再填充（B-cell repopulation）后无复发或MRI活动，并帮助临床医生权衡该老龄化人群停用抗CD20治疗（无过渡治疗）的利弊。

**研究概述**
研究人员开展了一项观察性、多中心、回顾性队列研究，数据来源于法国MS登记处（OFSEP数据库，www.ofsep.org），共纳入2283名年龄>50岁、接受至少两个周期抗CD20治疗且纳入前至少12个月无复发或MRI活动的复发起始型MS患者。通过时间依赖性倾向评分（time-dependent propensity score）进行1:1匹配，最终每组224名患者（平均年龄57.7±5.9岁，平均EDSS 5.4±1.7，匹配后中位随访34.8个月）。主要结论：停用组与继续组在首次复发时间、首次炎症活动时间、确认的残疾累积（confirmed disability accrual）时间和首次严重感染时间方面均无显著差异。该研究发表于《Annals of Clinical and Translational Neurology》。

**主要关键技术方法**
1. **研究设计**：观察性、多中心、回顾性队列研究，数据来自法国MS登记处（OFSEP数据库），包含46个专家中心的临床和影像数据。
2. **患者匹配**：采用时间依赖性倾向评分（Cox模型建模，纳入性别、年龄、病程、表型、EDSS、抗CD20治疗时长、既往复发次数等变量），进行1:1最近邻匹配（卡钳值0.1），以平衡组间基线特征。
3. **结局分析**：使用Kaplan-Meier生存曲线和配对log-rank检验比较组间首次复发、炎症活动、确认的残疾累积和严重感染的时间；采用Cox比例风险模型进行多变量分析，评估停药后复发和炎症活动的预测因素。
4. **敏感性分析**：排除继发进展型MS（SPMS）患者后，对复发缓解型MS（RRMS）患者进行新的匹配分析，验证主要结局。

**研究结果**
**3.1 基线特征**
匹配前，2283名患者中1900名继续治疗、383名停用治疗；匹配后每组224名。两组在年龄、病程、距末次炎症活动时间及EDSS方面均衡（标准化均差SMD约10%），但抗CD20治疗时长和匹配年份存在差异。匹配后，停用组中RRMS占32.1%、SPMS占67.9%，继续组中RRMS占41.1%、SPMS占58.9%。中位随访时间（末次临床评估）在停用组为31.2个月，继续组为38.4个月。继续组中29%的患者在匹配后平均23.1个月后停用抗CD20。

**3.2 复发发生**
停用组9例、继续组20例发生复发。首次复发时间在两组间无显著差异（HR=0.6，95% CI 0.26–1.28，p=0.2，意向停止分析ITS）。3年无复发概率在停用组为92.9%，继续组为91.3%。多数复发后MRI仅少数确认活动（停用组28.6%，继续组15.5%）。

**3.3 局灶性炎症活动**
MRI扫描率在两组间无显著差异（停用组0.75次/人年，继续组0.72次/人年，p=0.410）。首次局灶性炎症活动时间在两组间无显著差异（HR=0.9，95% CI 0.5–1.4，p=0.6，ITS）。3年无炎症活动概率在停用组为82.7%，继续组为81.5%。

**3.4 残疾进展**
EDSS评估率在两组间无显著差异（停用组1.40次/人年，继续组1.43次/人年，p=0.637）。确认的残疾累积时间在两组间无显著差异（HR=1.2，95% CI 0.9–1.7，p=0.2，ITS）。3年无确认残疾累积概率在停用组为63.1%，继续组为63.6%。

**3.5 严重感染发生**
49例患者发生至少一次严重感染（停用组20/207例，9%；继续组29/207例，14.0%）。首次严重感染时间在两组间无显著差异（HR=0.99，95% CI 0.6–1.8，p=0.9，ITS）。

**3.6 治疗停用与重新启用**
停用组383例患者中，停药原因包括治疗无效（主要是无复发的残疾进展，30.8%）、不良反应/不耐受（17.8%）、计划性停药（28.2%）、个人便利（9.9%）及其他/未知（20.6%）。131例（34.2%）在随访期间重新启用疾病修饰治疗，平均停药后17.4个月，其中87.0%在无局灶性炎症活动证据下重新启用。多变量分析显示，重新启用治疗与较年轻年龄和RRMS表型显著相关。

**3.7 与复发和局灶性炎症活动相关的因素**
停用组383例患者中，17例（4.4%）发生复发，43例（11%）出现局灶性炎症活动，平均随访4.5年。多变量分析显示，停药后复发风险与患者年龄（每增加1岁风险降低11%）和疾病表型相关（RRMS患者在停药后第一年内风险高于SPMS患者，但一年后无差异）。然而，停药后3年内复发风险仍较低，且停药后2~3年未见风险增加。局灶性炎症活动的复发无显著相关因素。

**3.8 复发缓解型MS患者的亚组分析**
排除SPMS患者后，对170例RRMS患者进行新的匹配分析。首次复发时间在停用组与继续组间无显著差异（HR=0.4，95% CI 0.1–1.4，p=0.2）。

**讨论与结论**
**讨论总结**
该研究未发现50岁以上非活动性MS患者中停用抗CD20治疗与继续使用在复发、局灶性炎症活动、确认的残疾累积及严重感染风险方面存在差异，中位随访2.9年。与DISCOMS试验（其中多数患者使用中等疗效药物，仅1.5%停用组接受抗CD20）相比，本研究中停用组未观察到MRI活动增加，可能反映抗CD20的持续作用。既往文献显示抗CD20停药后18个月内复发和MRI活动风险低，但超过18个月和老年患者数据有限。本研究提供了老年患者中位31个月随访的长期数据，尤其停药后2~3年未见复发率增加。此外，与继续治疗组比较，两组复发率均极低，且多数复发后MRI未确认活动，提示可能存在“假性复发”。关于感染风险，两组间无差异，但抗CD20的持续生物学效应可能延迟感染风险降低，需前瞻性研究确认。

**局限性**
尽管采用倾向评分匹配，但研究证据水平低于随机对照试验，匹配队列中治疗时长残留不平衡，且低事件数（尤其复发）可能导致II类错误，无法得出非劣效性结论。MRI数据有限、停药原因信息不完整、缺乏免疫球蛋白和B细胞数据、停药组中位治疗时长28个月（可能不适用于短疗程患者）、以及以长病程（平均20年）和高残疾（平均EDSS 5.4）人群为主，限制了结果外推性。此外，随访时间有限（中位31个月），3年以上长期效应仍需明确。

**结论**
这项回顾性研究未提供证据表明，在患有长期非活动性MS的老年患者中，中位随访2.9年时，停用抗CD20治疗与继续使用在复发、局灶性炎症活动、确认的残疾累积和严重感染风险方面存在差异。需要前瞻性研究，特别是包含更大比例RRMS患者和更长停药后随访的研究，以确认和扩展这些发现，并更好地支持患者和临床医生权衡停药这一复杂决策的利弊。