《Haemophilia》：Current State of Moderate Congenital Haemophilia A and the Need for Preventive Treatment
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引言：血友病A的严重程度根据因子VIII（FVIII）缺乏的程度分类，而非依据临床表现。然而，仅凭FVIII活性并不一定能准确反映出血倾向等临床严重程度，轻中度血友病A患者可能承受显著的疾病负担。目的：本叙述性综述探讨非重型血友病A（重点关注中度疾病）的临床相
引言：血友病A的严重程度根据因子VIII（FVIII）缺乏的程度分类，而非依据临床表现。然而，仅凭FVIII活性并不一定能准确反映出血倾向等临床严重程度，轻中度血友病A患者可能承受显著的疾病负担。目的：本叙述性综述探讨非重型血友病A（重点关注中度疾病）的临床相关性，并分析患者特征以及支持使用预防性治疗管理该疾病形式的证据。方法：研究人员在PubMed中进行了检索（无语言/日期限制），使用包括“hemophilia”或“haemophilia”以及“moderate”、“nonsevere”或“non-severe”的检索词，并结合预防性治疗药物的名称。结果：部分中度血友病A患者承受显著的疾病负担（就出血频率和关节损伤而言）、健康相关生活质量下降以及显著的经济影响。此外，不同严重程度级别之间的出血表型变异已被认识，中度疾病患者可能具有重型表型，且比轻型表型患者经历更频繁的自发性出血。专门评估中度血友病A患者预防性治疗结局的研究很少。然而，现有数据表明，使用FVIII浓缩物和非因子治疗（即艾美珠单抗（emicizumab））进行预防性治疗在出血频率和关节健康方面提供有益效果。结论：仅凭严重程度分类不足以预测出血倾向，中度疾病患者中观察到关节出血和关节损伤。因此，对于部分中度血友病A患者，可推荐常规预防性治疗。
1 Introduction
血友病A是一种先天性X连锁隐性出血性疾病，由于部分或完全丧失产生凝血因子VIII（FVIII）的能力。2022年所有严重程度血友病A的患病率约为每10万男性出生24.6例。根据FVIII缺乏程度分为轻度、中度和重度：重度<1 IU/dL（<1%正常），中度1-5 IU/dL（1%-5%正常），轻度>5-<40 IU/dL（>5-<40%正常）。在国际队列中，30%为中度疾病，日本数据显示23%为中度。血友病的特点是反复肌肉骨骼出血，尤其是关节出血，导致进行性关节破坏、血友病性关节病、慢性残疾和疼痛。虽然更常见于重度疾病，但非重度疾病患者也可经历关节恶化和颅内出血（ICH）。鉴于对轻中度血友病A可造成显著负担的认识增加，本综述旨在探讨非重度血友病A的临床相关性，并分析患者特征以及支持使用预防性治疗管理非重度血友病A（重点关注中度疾病）的证据。
Plain Language Summary
中度血友病A患者的凝血因子VIII水平较低，可能导致出血事件。尽管中度血友病通常被视为比重型疾病较轻，但许多中度患者仍经历严重症状如关节出血、关节损伤和ICH，以及生活质量下降。本综述总结现有证据，表明部分中度血友病A患者可能受益于常规预防性治疗（称为预防性治疗）以减少出血和保护关节健康。综述还讨论医生如何更好地识别最可能受益的患者，并强调可能使预防性护理更简便有效的新治疗选择。
2 Materials and Methods
研究人员于2025年4月8日在PubMed进行检索（无日期或语言限制），并于2025年9月12日更新，使用检索词包括‘haemophilia’或‘haemophilia’以及‘moderate’、‘nonsevere’或‘non-severe’，并结合预防性治疗药物名称。其他材料来自检索文献的参考文献列表和作者的专业知识。
3 Literature Findings and Discussion
3.1 Clinical Relevance of Non-severe Haemophilia A
血友病A的严重程度基于FVIII水平分类，但FVIII水平单独可能无法完全预测临床负担。此外，FVIII活性通常使用一期凝血检测（OSA）或发色底物检测（CSA）测量，两者之间在非重度血友病A中存在临床相关差异，可能导致严重程度错误分类和出血风险低估，影响预防性治疗决策。血块波形分析和凝血酶生成检测可反映临床表型，有助于识别有异常出血症状的患者。诊断年龄和出血频率在重度与非重度血友病A之间，甚至在中度与轻度之间存在差异。DYNAMO研究显示，中度血友病患者诊断年龄、首次出血和首次关节出血年龄显著早于轻度患者，表明更严重的出血表型。PedNet登记数据确认中度疾病与更早的首次出血/关节出血相关。荷兰研究显示，FVIII水平每增加1 IU/dL，出血风险降低18%，中度血友病患者（FVIII活性1%-5%）关节出血风险高于轻度（FVIII活性>5%-40%）。部分中度血友病A患者可能表现出重型出血表型，包括频繁自发性出血，无论其分类如何。一项研究鉴定出中度血友病A中的“重型样”表型，这些患者因高出血频率需要预防性治疗，临床特征与重型血友病相似。多项比较中度与重度血友病A的研究显示，前者可伴随显著疾病负担。CHESS-PAEDs分析发现，中度和重度患者的年出血率（ABR）和年均问题关节数相当。THUNDER研究中，无论接受常规预防性治疗还是按需治疗，中度和重度血友病A患者的出血频率或血友病关节健康评分（HJHS）差异很小。专门评估关节症状的研究发现，非重度血友病A患者有临床关节疾病证据。意大利研究显示，接受按需治疗的中度血友病A患者中22%-29%存在关节病（滑膜肥大/骨软骨退变）。系统综述报告中度血友病A患者关节病率为15%-77%。荷兰队列中，重度出血表型患者关节损伤发生率高于轻度表型。因此，仅FVIII水平分类可能无法反映临床严重程度，中度疾病患者仍可能发生关节恶化。ICH是血友病最严重的出血事件，重度血友病是儿童和青少年ICH的主要风险因素，但非重度患者也可发生。意大利登记显示，69.6%的ICH病例自发性发生，轻度血友病A成人患者中比例更高（92.9%）。所有轻度患者和75%的中重度患者直到ICH发生前均仅接受按需治疗，这支持预防性治疗在降低ICH发生率方面的作用。欧洲和澳大利亚多中心队列研究发现，非重度血友病A患者中12%的死因为ICH，死亡率比一般人群高3.5倍。血友病A导致功能丧失、抑郁、焦虑、健康相关生活质量（HRQoL）下降和工作参与减少，这些结局随FVIII活性水平降低而恶化，但也可在所有严重程度中出现，包括中度血友病A。日本全国调查和CHESS II研究中，中度和重度血友病患者的HRQoL相似。中度血友病还带来显著经济影响，CHESS II中中度和重度血友病的年度直接医疗（不包括治疗）和社会成本同样高。这些发现表明，血友病A的治疗不应仅由严重程度决定，中度疾病也可导致显著临床、心理和经济影响，这很大程度上归因于OSA和CSA测量的FVIII活性在某些情况下不能准确反映真实临床表型。中度血友病A患者的预防性治疗启动率低于重度血友病患者，表明部分中度患者可能受益于常规预防性治疗。
3.2 Recommendations for the Management of Moderate Haemophilia A
指南和专家意见的最新变化反映了对非重度血友病影响的更全面理解。世界血友病联合会（WFH）指南（第三版）指出，具有重型血友病表型的患者（包括具有重型表型的中度血友病患者）应接受预防性治疗，管理目标是预防出血，实现积极生活和最佳HRQoL。2024年国际血栓与止血学会（ISTH）指南推荐，对于重度疾病以及中度疾病中具有重型出血表型（即使FVIII血浆水平≥2 IU/dL）的患者，应使用艾美珠单抗（emicizumab）或FVIII浓缩物进行预防性治疗，而非按需治疗。专家意见系列建议，基于FVIII活性和出血风险的患者评估对中度血友病A患者引入预防性治疗很重要，预防性治疗应根据临床标准和风险因素启动。西班牙专家小组制定了决策树，建议无抑制剂患者若满足以下至少一项独特标准：严重危及生命的出血、复发性临床显著诱发性出血或关节损伤，应启动预防性治疗。德国专家意见建议，当FVIII残留活性≤3%，或残留活性>3%但具有重型出血表型，或存在合并症/药物导致持续出血倾向增加，或具有严重出血或关节疾病风险因素时，应启动预防性治疗。英国专家意见建议，中度血友病A患者应基于与重度患者相同的标准接受预防性治疗。专家小组建议，为改善关节健康和预后，维持高FVIII活性水平很重要，治疗应个体化。11位国际专家的德尔菲共识建议，根据患者特征（包括出血表型）个体化目标FVIII水平，以优化出血预防。英国德尔菲共识建议，中度血友病A患者应接受预防性治疗以维持关节健康，若无治疗负担，目标FVIII水平≥15 IU/dL，长期维持水平20-30 IU/dL以更好预防出血，或50-150 IU/dL以预防关节出血。基于靶向较高FVIII活性水平的预防性治疗与改善结局相关的证据，建议维持FVIII活性水平在15%-50%可能需要接近零关节出血和改善关节健康，但可能伴随高治疗负担。降低负担的建议是使用低频给药维持高FVIII水平的治疗。1962年至2020年文献的系统综述作者得出结论，标准半衰期FVIII预防性治疗可能对部分中度血友病A患者有用，且5岁前经历关节出血的中度血友病A儿童可能适合早期预防性治疗。由于中度血友病A患者出血表型的变异性，建议基于出血模式而非内源性FVIII水平决定启动预防性治疗。
3.3 Rationale for Prophylaxis in Moderate Haemophilia A
历史上对中度血友病患者的临床后果低估，导致该患者群体中预防性治疗启动延迟和使用频率较低，从而造成关节损伤，这支持需要修订中度血友病患者的临床方法。对部分中度血友病A患者的预防性治疗可能有效。一些研究概述了不采用预防性治疗的后果。荷兰横断面研究发现，具有重型表型的中度血友病患者中，接受按需治疗的患者中位ABR（7 vs 2）和年关节出血率（AJBR）（3 vs 0）更高，且更可能有关节损伤（77% vs 70%），差异对ABR有统计学意义。HRQoL的T评分在预防性治疗组通常优于按需治疗组，除抑郁领域外。系统综述显示，使用替代因子产品进行预防性治疗的中度血友病患者，无论内源性凝血因子水平如何，早期预防性治疗对维持频繁出血患者的关节健康有益。Iorio及其同事的系统综述显示，仅24%的中度疾病患者接受常规预防性治疗。CHESS II和CHESS-PAEDs研究中，预防性治疗使用率在中度血友病A中低于重度：成人8.4% vs 56.5%，儿童48.2% vs 81.2%，尤其成人中度疾病患者率低。中度血友病患者开始预防性治疗的年龄也晚于重度患者。PedNet研究发现，启动预防性治疗的中度患者年龄更大（5.3 vs 1.5岁），且24个月龄前启动预防性治疗的青少年比例更低（15% vs 63%）。尽管预防性治疗有获益，但在中度血友病患者中使用存在一些限制。首先，预防性治疗增加FVIII使用，相比按需使用成本增加，扩大使用将进一步增加成本。其次，当前预防性治疗方案虽减少关节损伤，但长期未能完全预防。一项研究显示，引入预防性治疗后关节病发生率在过去几十年下降（重度患者下降更明显），但患者仍有发生关节病的风险。第三，长期使用FVIII预防性治疗或产品可能因静脉通路问题和抑制剂产生（见下文）而受阻。此外，高收入和低收入国家之间在重型血友病的治疗和护理方面存在巨大差异。在低收入国家，缺乏医疗基础设施、专家短缺、药物和治疗成本负担构成主要医疗挑战，包括依赖按需止血治疗、实施输血管理以及即使对重型血友病患者也缺乏常规预防性治疗。在这些情况下，医疗资源通常优先分配给出血风险最高的患者，这给中度血友病管理带来特定挑战。哪些患者应优先治疗主要取决于当地医疗基础设施、治疗选项和医疗政策。这些限制强调需要在医疗资源分配和公平性的更广泛框架内解释中度血友病管理建议。即使在资源极度匮乏的环境中，认识到部分中度血友病患者可能表现出与重度疾病相似的出血症状也很重要，应根据当地情况，像对待重型血友病患者一样适当讨论这些患者的预防性治疗引入。
3.4 Options for Prophylaxis in Moderate Haemophilia A
预防性FVIII替代治疗是血友病A治疗的基石，使用血浆源性或重组来源替代缺失的凝血因子。然而，遵守需要频繁静脉给药的预防性治疗方案以及与静脉通路相关的并发症可能存在问题。此外，外源性FVIII治疗可导致抑制剂产生，降低治疗效果。INSIGHT研究中，非重度血友病A患者（n=1112）总体5.3%在暴露中位数28天后产生抑制剂，暴露时间越长风险越高（100天后达13.3%）。某些F8基因型与非重度血友病A中抑制剂产生风险增加相关，因此在特定患者中，尤其当预期密集FVIII暴露时，基因分型可能具有临床意义。欧洲血友病安全监测登记数据分析显示，非重度血友病A患者的抑制剂率为每1000治疗年4.2例。过去十年中，血友病A管理取得显著进展，旨在克服标准FVIII产品给药相关的问题。延长半衰期凝血FVIII浓缩物和非因子产品已开发，通常允许降低治疗负担和可能比标准半衰期FVIII浓缩物更好的止血控制。鉴于对非重度病例中预防性治疗重要性的认识日益增加，这些药物的可用性对中度表型的管理具有重要影响。
3.4.1 Extended Half-life Factor VIII Concentrates
延长半衰期FVIII制剂旨在减轻血友病患者的治疗负担。这些药物给药方案需要每周两次或每3天静脉给药（相比之下标准半衰期FVIII每周三次或隔天给药），但最新获批产品之一efanesoctocog alfa可每周一次给药。通过修饰FVIII清除（如PEG化）、破坏FVIII与血管性血友病因子（vWF）的相互作用以及保护FVIII免受溶酶体降解，实现了FVIII浓缩物半衰期的延长。基于真实世界研究，用于中度/重度血友病A患者的重组FVIII（rFVIII）产品显示高效性、良好患者满意度、良好耐受性和治疗依从性。多中心非干预性观察性AHEAD研究中，711例中度或重度血友病A患者（伴或不伴抑制剂）接受octocog alfa，其中81.9%作为预防性治疗。所有7年期间ABR和年关节出血率均低，中度和重度疾病中ABR相似。efmoroctocog alfa（一种可结晶片段重组FVIII制剂）以及多种PEG化制剂（rurioctocog alfa pegol、damoctocog alfa pegol、turoctocog alfa pegol）提供更长半衰期（14-20小时）和减少给药频率，同时保持疗效，从而提高患者满意度/生活质量。HEM-POWER研究的中期分析评估了damoctocog alfa pegol在268例血友病A患者中的使用（主要作为预防性治疗），其中13%为中度疾病，3%为轻度疾病。与既往治疗相比，damoctocog alfa pegol降低了轻中度疾病患者的总出血平均ABR（从1.5降至1.0），这些患者中无受影响关节的比例从38.9%增加至85.7%。在一项在线调查中，46例无FVIII抑制剂的血友病A患者（60%非重度）接受turoctocog alfa pegol（非重度队列中62%作为预防性治疗），总体队列中治疗满意度高于既往治疗（95% vs 42%）。非重度疾病患者对turoctocog alfa pegol满意的主要原因是注射频率降低和生活质量改善，该患者群体对该治疗的偏好高（88%优先于既往治疗）。
3.4.2 Non-factor VIII Treatments
截至文献检索时，支持在非重度血友病A患者中使用emicizumab的临床试验证据可用；concizumab、marstacimab或fitusiran的研究未提供针对该队列的结果。Emicizumab是一种重组人源化双特异性FVIII模拟抗体，通过皮下注射给药，可每周、每两周或每四周给药（在药物3期注册试验HAVEN-6中使用的给药频率）。这种给药方案可改善依从性，使emicizumab成为中度血友病患者预防性治疗的便利选择。国际HAVEN 6试验纳入中度（n=51）或轻度（n=21）无抑制性抗体的血友病A患者。Emicizumab有效控制出血（治疗性出血的ABR为0.9），67%患者无需要治疗的出血。安全性良好，无导致治疗停药、修改或中断的不良事件。真实世界研究证明了emicizumab在中度血友病A患者中的疗效。日本前瞻性观察性TSUBASA研究显示，中度（队列中16.3%）和重度无抑制剂血友病患者出血率低，57%中度疾病患者在观察期（中位数675天）经历零出血。孟加拉国研究显示，在由中度（63%患者）或重度（37%患者）血友病A患者（伴或不伴抑制剂）组成的队列中，emicizumab治疗使中位ABR从48降至0.0，关节健康评分显著改善。在低收入和中等收入国家，非因子产品也可能改善中度血友病患者的生活质量和预后，尽管医疗经济学和冷储存要求方面的挑战仍然存在。长效皮下注射非因子制剂可能特别适合资源匮乏的医疗环境，因其药代动力学特征可实现更稳定的血药浓度，监测需求最小。
3.4.3 Limitations of This Review
本综述引用的许多研究反映了高资源、高收入地区（如欧洲、北美和日本）的治疗实践。因此，其发现应在可获得预防性治疗、专业血友病护理服务以及能够进行综合随访的医疗系统的背景下解释。
4 Conclusions
中度血友病A传统上被认为比重度病例症状较轻，因为凝血因子活性较高。然而，典型与重度病例相关的症状——如关节出血、关节损伤和ICH——也可在中度疾病患者中观察到，且已显示与重度病例相比在症状或生活质量方面差异很小。这些发现表明，疾病严重程度分类可能在某些情况下不能完全反映真实临床表型。因此，仅依赖疾病严重程度分类来预测先天性血友病A患者的出血倾向或决定治疗决策是不充分的。尽管存在区域医疗基础设施的挑战，但对于部分中度血友病A患者——尤其是那些具有“重型出血表型”或“早期关节损伤”的患者——应根据当前国际指南和专家共识考虑启动预防性
