《Health Science Reports》：Beyond Weight Loss: Tirzepatide as a Metabolic Disease-Modifying Strategy for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis: A Narrative Review
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背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，也是肝脏相关发病率和死亡率的主要贡献者。其进行性亚型，即代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以肝细胞损伤、炎症和纤维化为特征，最终可能进展为肝硬化和肝细胞癌。尽管MASH的全球负担迅
背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，也是肝脏相关发病率和死亡率的主要贡献者。其进行性亚型，即代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以肝细胞损伤、炎症和纤维化为特征，最终可能进展为肝硬化和肝细胞癌。尽管MASH的全球负担迅速增加，有效的药物治疗仍然有限。生活方式干预仍是管理的基石；然而，在常规临床实践中，实现并维持有意义的组织学改善所需的持续减重程度具有挑战性。目的：本综述评估替尔泊肽在MASH管理中新兴的治疗潜力。方法：研究人员回顾了2015年至2025年间发表的机制研究、临床试验和近期文献，以评估替尔泊肽和基于肠促胰素的疗法在代谢性肝病中的新兴作用。结果：替尔泊肽是一种首创的双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体激动剂，可产生显著的代谢获益，包括改善血糖控制、增强胰岛素敏感性和显著减重。这些效应直接针对MASLD和MASH的关键驱动因素，包括肝脏脂质积累、胰岛素抵抗和全身性炎症。新出现的临床证据，特别是来自SYNERGY-NASH试验的证据，表明替尔泊肽可促进经活检证实的MASH患者的脂肪性肝炎消退和纤维化改善。结论：替尔泊肽代表了一种有前景的MASH代谢疾病修饰疗法。然而，需要更大规模、更长期的临床研究来确定其获益的持久性、长期安全性以及在代谢性肝病不断发展的治疗策略中的最佳作用。
论文主体部分总结如下：
**1 引言——MASH治疗中未满足的需求**
MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）是全球慢性肝病迅速增长的主要原因，其病理核心是代谢功能障碍，包括肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和2型糖尿病（T2DM）。MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）是进行性炎症表型，以肝脏脂肪变性、肝细胞损伤、小叶炎症和不同程度纤维化为特征。MASLD全球患病率约为30%–35%，MASH约为5%–7%。MASLD被重新定义为多系统代谢疾病，而非局限于肝脏的疾病，心血管疾病（CVD）是其主要死因。MASLD与CVD之间的关联由胰岛素抵抗、氧化应激、慢性低度炎症等重叠机制驱动。纤维化阶段是肝脏相关结局的最强预测因子。生活方式干预（减重≥10%）可带来组织学改善，但长期依从性有限。药物治疗如吡格列酮和维生素E疗效有限且安全性存疑，resmetirom（甲状腺激素受体-β激动剂）是首个获批针对MASH相关纤维化的药物。基于肠促胰素的疗法，特别是GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs），因其改善肥胖、胰岛素抵抗、血糖控制及心血管结局的能力，成为有前景的疾病修饰剂。双GIP/GLP-1受体激动剂如替尔泊肽可能提供更广泛的代谢和肝脏获益。
**2 方法学**
本叙述性综述通过结构化文献检索，在PubMed、Scopus和Web of Science中检索2015年至2026年6月间与替尔泊肽和基于肠促胰素的疗法在MASLD/MASH中的相关文献。检索词包括：“tirzepatide”、“dual GIP/GLP-1 receptor agonist”、“MASLD”、“MASH”、“NASH”、“incretin therapy”、“GLP-1 receptor agonizts”、“hepatic steatosis”、“insulin resistance”和“liver fibrosis”。优先考虑同行评审的随机对照试验、机制研究、荟萃分析和国际共识声明。未进行定量荟萃分析或正式偏倚风险评估，证据以叙述性方式综合。
**3 Tirzepatide：一种首创的双重GIP/GLP-1受体激动剂**
**3.1 药理学特征与作用机制**：替尔泊肽是一种每周注射一次的肽类，作为葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体和GLP-1受体的双重激动剂。GLP-1受体激活增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空并促进中枢饱腹感。GIP受体激活改善脂肪细胞代谢，增强胰岛素敏感性并调节脂肪组织中的脂质处理。在脂肪组织中，GIP信号促进胰岛素介导的葡萄糖摄取和脂质缓冲能力，减少肝脏等非脂肪器官的异位脂质沉积。双重肠促胰素受体激动可能通过激活AMP激活蛋白激酶（AMPK）、抑制肝脏从头脂肪生成和增强脂肪组织胰岛素信号来影响肝脏脂质代谢。AMPK激活促进线粒体脂肪酸氧化，同时抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）等脂肪生成转录因子，从而限制肝细胞中的甘油三酯积累。此外，肠促胰素信号可能通过调节库普弗细胞激活和氧化应激途径减轻肝脏炎症。改善的脂肪组织胰岛素敏感性减少了过度的脂解作用和游离脂肪酸释放，从而限制肝脏脂质流入并减轻脂毒性损伤。通过整合的代谢和炎症途径，替尔泊肽可能降低肝脏脂肪变性、减轻炎症信号，并可能减缓MASH患者的纤维生成。
**3.2 与传统GLP-1受体激动剂的差异**：传统GLP-1受体激动剂如利拉鲁肽和司美格鲁肽在MASH中显示出有前景的效果，但司美格鲁肽对纤维化改善效果不一致。替尔泊肽通过双重受体激动作用可能产生互补的代谢效应，导致更大的体重减轻、胰岛素抵抗改善和肝脏脂质积累减少。临床研究显示替尔泊肽在减重方面优于多种GLP-1受体激动剂，并通过MRI-PDFF（磁共振成像-质子密度脂肪分数）观察到肝脏脂肪含量降低。
**3.3 与肝脏疾病相关的全身代谢效应**：替尔泊肽最显著的临床效应之一是体重减轻，在大型随机临床试验中某些队列体重减轻超过20%。胰岛素抵抗在MASLD/MASH发病机制中起核心作用，替尔泊肽通过多种机制改善胰岛素敏感性。此外，双重肠促胰素受体激活与降低循环甘油三酯、改善脂肪组织功能和减少全身炎症有关。在2期SYNERGY-NASH试验中，替尔泊肽治疗52周后，MASH消退率（无纤维化恶化）显著高于安慰剂，最高剂量组高达62%，而安慰剂组仅10%。同时观察到肝酶、肝脏脂肪含量和肝脏炎症及纤维化无创标志物的改善。
**4 Tirzepatide在MASH中的机制原理**
**4.1 对肝脏脂肪变性的影响**：替尔泊肽通过激活多种代谢途径有效减少肝脏脂肪积累。临床前研究表明，它降低肝脏甘油三酯和胆固醇，改善肝脏脂肪变性，通过减少CD36和气味结合蛋白2A（OBP2A）等脂肪酸摄取蛋白的表达，减少进入肝细胞的脂质。替尔泊肽通过AMPK激活及随后的脂肪生成和炎症（NF-κB）信号抑制来改善肝脏脂肪变性。此外，它通过增强胰岛素敏感性、促进脂肪组织脂解和减少全身游离脂肪酸流动来降低肝脏脂肪含量。
**4.2 Tirzepatide的抗炎途径**：替尔泊肽的抗炎特性源于肠促胰素激素GLP-1和GIP的激动作用，导致炎症减少和抗炎细胞因子如胰岛素样生长因子（IGF）和脂联素水平升高。GLP-1受体激活抑制NLRP3炎症小体和NF-κB通路，降低白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子。替尔泊肽减少脂肪组织中M1促炎巨噬细胞的浸润和极化，增加全身胰岛素敏感性。临床证据表明，使用GLP-1受体激动剂可改善肝脏损伤生物标志物如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平以及小叶炎症。
**4.3 Tirzepatide的潜在抗纤维化效应**：替尔泊肽可能通过解决潜在代谢异常产生间接抗纤维化效应。MASH中肝纤维化的发病机制与胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性和代谢炎症密切相关。SYNERGY-NASH 2期试验显示，替尔泊肽治疗增加了≥1期纤维化改善且无MASH恶化的患者比例，表明其代谢效应在减缓或逆转纤维化进展中发挥作用。临床前研究进一步证实，替尔泊肽通过减少肝脏脂肪变性来减轻脂毒性诱导的炎症信号，从而抑制CD36等脂肪酸摄取蛋白的表达。
**5 临床证据：目前已知的信息**
**5.1 SURPASS临床试验项目的证据**：SURPASS 3期项目评估了替尔泊肽在2型糖尿病患者中的安全性和有效性。结果显示，与德谷胰岛素相比，替尔泊肽（10mg和15mg联合）使肝脏脂肪含量（LFC）绝对降低-8.09%，而德谷胰岛素为-3.38%（p<0.0001），相对降低约30%–47%（通过MRI-PDFF测量）。还观察到内脏脂肪组织和腹部皮下脂肪组织减少。
**5.2 针对MASH的早期临床试验证据**：在一项针对经活检证实的MASH且纤维化F2–F3期患者的2期随机研究中，52周后替尔泊肽5mg、10mg和15mg组分别有44%、56%和62%的患者实现MASH消退且无纤维化恶化，而安慰剂组为10%。约53%–59%的替尔泊肽治疗患者实现至少1期纤维化改善且无MASH恶化，安慰剂组约为33%。
**5.3 与司美格鲁肽及其他基于肠促胰素的疗法的比较**：司美格鲁肽和替尔泊肽是MASH中两种主要基于肠促胰素的疗法。司美格鲁肽在减少肝脏脂肪变性和促进脂肪性肝炎消退方面效果显著，但纤维化改善不一致，并已证明在2型糖尿病和肥胖患者中减少主要不良心血管事件（MACE）。替尔泊肽在SYNERGY-NASH中显示出有前景的组织学改善，但缺乏直接比较试验。新型药物如survodutide（双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂）也显示出潜力，但长期结果尚待确定。
**5.4 证据质量的关键评价**：SYNERGY-NASH是一项2b期剂量探索试验，并非最终疗效证明。它排除了F4期（代偿性肝硬化）或失代偿性肝病患者，且52周的随访不足以评估MASH消退或纤维化退行的可持续性以及长期事件。不良事件（AE）在高剂量组更常见，主要为胃肠道事件。AE相关治疗停药随剂量增加而增加。纤维化改善可能主要归因于减重而非直接抗纤维化效应。因此，当前数据支持替尔泊肽作为有潜力的治疗候选药物，但尚不能证明其为确证的疾病修饰剂，需要更长期的3期试验数据。
**6 Tirzepatide与现有新兴MASH疗法的比较**
MASH的药物治疗因复杂发病机制而具有挑战性。Resmetirom（甲状腺激素受体-β激动剂）是首个获批治疗MASH相关纤维化的药物。其他药物包括奥贝胆酸（FXR激动剂）、PPAR激动剂、GLP-1RAs和成纤维细胞生长因子21类似物。替尔泊肽通过显著减重、改善胰岛素敏感性和降低肝脏脂质含量作用于多个代谢参数。2024年2期研究表明替尔泊肽增加MASH消退率且不恶化纤维化。一项荟萃分析确认替尔泊肽在降低血清氨基转移酶方面效果最大，且是MASH消退最有效的药物之一。
**6.1 减重依赖性与非减重依赖性效应**：主要未解问题是替尔泊肽的肝脏获益是否直接药理作用还是主要通过减重介导。减重>10%即可导致脂肪性肝炎消退和纤维化消退。替尔泊肽可诱导减重接近或超过20%，因此其肝脏获益可能大部分通过减少脂肪量、改善胰岛素敏感性、降低游离脂肪酸通量和改善全身炎症介导。但双重GIP/GLP-1受体激动可能通过调节脂肪组织生物学、肝脏脂质代谢、炎症信号通路和肠-肝轴产生超出减重的作用。然而，当前临床试验未设计分离直接肝脏作用与减重代谢后果，因此因果解释具有挑战性。
**7 安全性、耐受性与患者选择**
替尔泊肽在临床试验中总体安全性良好，但胃肠道不良事件最常见（恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲减退），通常轻至中度。在SURMOUNT-1中，停药率在5mg、10mg、15mg组分别为4.3%、7.1%和6.2%，而安慰剂组为2.6%。胆囊相关不良事件（如胆石症、胆囊炎）已有报道，可能与快速减重有关。胰腺炎风险需谨慎评估。快速减重可能导致瘦体重丢失，尤其在老年、虚弱或肌少症患者中，应鼓励充足蛋白质摄入和抗阻运动。适当患者选择至关重要：肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗和经活检证实的MASH患者可能获益最大；而瘦型MASLD、晚期虚弱或肌少症患者需密切监测。晚期纤维化和代偿性肝硬化患者因多数试验排除，需谨慎使用。现实世界实施中，高成本、全球可及性不平等、报销限制和药物短缺可能限制广泛使用。
**8 未来方向与研究空白**
未来临床试验需纳入基于组织学的终点，如肝脏活检。长期效应需评估纤维化进展、肝硬化、肝脏相关并发症和生存率。鉴于MASH的多因素发病机制，联合治疗可能更有效，如替尔泊肽与resmetirom或抗纤维化药物联合。精准医学方法将指导治疗决策，基于遗传易感性（如PNPLA3、TM6SF2变异）、代谢表型、疾病阶段和生物标志物分层。无创评估工具如MRI-PDFF（磁共振成像-质子密度脂肪分数）、瞬时弹性成像和循环分子标志物可用于监测和患者选择。当前研究随访有限，需要确定肝脏脂肪和炎症改善是否能转化为肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡率的持久减少。此外，需通过中介分析、机制生物标志物和与其他减重干预的直接比较试验，明确肝脏获益是否独立于减重。
**9 结论**
MASH患病率迅速增加，迫切需要针对代谢驱动因素的治疗策略。替尔泊肽作为双重GIP/GLP-1受体激动剂，通过改善胰岛素敏感性、促进显著减重和减少肝脏脂质积累，可能中断脂毒性、炎症和纤维生成的代谢级联反应，但获益是否直接由药物效应介导仍有待探究。SYNERGY-NASH试验的早期证据表明替尔泊肽可实现有意义的脂肪性肝炎消退和纤维化改善。长期研究需确定代谢和组织学改善是否转化为临床结局的改善，以及其在联合治疗和精准医学中的最佳定位。双重肠促胰素疗法可能代表MASH管理中更整合、以代谢为中心的范式转变。
