从常规临床数据中识别癌症患者加速衰老的生物标志物

《Mechanisms of Ageing and Development》：Identifying biomarkers of accelerated ageing in cancer patients from routine clinical data

　　

•患有癌症的老年患者可能经历加速的生物学衰老•PhenoAge是一种有前景的生物标志物，可从常规临床数据中计算得出•PhenoAge与临床衰弱评分（Clinical Frailty Score, CFS）、计时起走测试（Timed Up and Go, TUG）以及死亡率相关•系统性抗癌治疗（Systemic Anti-Cancer Therapy, SACT）可能与PhenoAge加速相关•经过未来验证后，PhenoAge可嵌入电子健康档案系统

**研究背景与问题**
癌症患者或幸存者常经历加速的生物学衰老，表现为身体和认知功能下降、多病共存及死亡率升高。现有证据多来自儿童癌症队列，但成人癌症幸存者也存在肌肉功能障碍、功能状态下降、认知衰退及心血管风险增加等问题。加速衰老的可能原因包括：癌症本身与衰老标志（如基因组不稳定性、表观遗传改变、细胞衰老）重叠，以及癌症治疗（如诱导DNA损伤或衰老）的副作用。由于癌症发病率上升和人口老龄化，加速衰老的癌症患者群体日益庞大，亟需一种在老年癌症患者中验证有效的生物衰老标志物，用于研究和临床决策。PhenoAge（表型年龄）是一种基于九个生物标志物和实际年龄计算的复合生物学年龄预测指标，本研究旨在验证其在老年癌症患者中的有效性，并探讨其与功能衰退、共病及治疗的关系。论文发表在《Mechanisms of Ageing and Development》。

**技术方法**
本研究为回顾性观察研究，数据来源于英国Guy's医院老年肿瘤联络发展（GOLD）诊所2023年1月至2025年2月的匿名电子健康档案。样本队列共纳入173例患者（中位年龄77岁，62%为男性，常见癌症类型为前列腺癌（34.1%）和乳腺癌（6.9%））。主要技术方法包括：1）使用BioAge R包计算PhenoAge（排除C反应蛋白CRP，利用8个血液生物标志物：白蛋白、碱性磷酸酶、肌酐、葡萄糖、淋巴细胞百分比、平均红细胞体积、红细胞分布宽度、白细胞计数）；2）采用Pearson/Spearman相关分析评估PhenoAge与实际年龄、功能指标（临床衰弱评分CFS、计时起走测试TUG、蒙特利尔认知评估MoCA）及死亡率的关系；3）通过逻辑回归计算死亡风险比，并调整性别、种族和BMI；4）使用倾向评分匹配（精确匹配性别和转移状态，最近邻匹配BMI、种族、癌症类型和共病）分析系统抗癌治疗（SACT）对PhenoAge加速的影响。

**研究结果**
**3.1 患者特征**
173例患者中，62%为男性，中位年龄77岁。平均PhenoAge比实际年龄高8.1岁，其中前列腺癌患者差异较小（4.39岁），其他癌症患者差异较大（10.1岁）。PhenoAge加速（PhenoAgeAccel>0）的患者占43.4%，其糖尿病、心力衰竭患病率更高，肌酐、葡萄糖、碱性磷酸酶等生物标志物水平显著升高。

**3.2 验证PhenoAge计算**
排除CRP后，基于8个生物标志物计算的PhenoAge与原始9个标志物结果高度相关（r=0.996，p<0.001），并与实际年龄强相关（r=0.963，p<0.001），表明排除CRP对PhenoAge计算影响很小。

**3.3 关联死亡率**
一年死亡率（n=143）与PhenoAge（OR=1.067，95%CI: 1.030-1.108）和PhenoAgeAccel（OR=1.073，95%CI: 1.033-1.119）显著相关，但与实际年龄无显著关联（OR=1.03，95%CI: 0.975-1.091）。调整性别、种族和BMI后，PhenoAge最高四分位数组的死亡风险是最低组的10倍（OR=10.302），PhenoAgeAccel最高四分位数组的死亡风险是最低组的16倍（OR=16.411）。

**3.4 关联功能指标**
PhenoAge与CFS（Rs=0.31，p<0.001）和TUG（Rs=0.25，p<0.005）显著相关，而实际年龄与两者无显著关联。在调整性别和种族后，PhenoAge与MoCA评分呈负相关（标准化系数β=-0.45，p<0.01）。PhenoAgeAccel与每次就诊的老年综合评估（CGA）干预次数呈弱相关（Rs=0.17，p<0.05），而实际年龄和PhenoAge无此关联。

**3.5 PhenoAgeAccel作为加速衰老标志物**
**3.5.1 与糖尿病的关联**
糖尿病患者（n=58）的PhenoAgeAccel均值显著高于非糖尿病患者（3.40 vs -1.71，p=0.002）。服用二甲双胍的糖尿病患者PhenoAgeAccel略低于未服用者，但差异未达统计学意义。

**3.5.2 与癌症治疗的关联**
在90例接受SACT的患者中，治疗开始后就诊者（n=69）的PhenoAgeAccel均值显著高于治疗前就诊者（n=21）（2.18 vs -2.87，p=0.048）。经倾向评分匹配后（每组21例），治疗后的PhenoAgeAccel仍显著更高（7.76 vs -2.87，p<0.001），提示SACT可能与生物学衰老加速相关。

**总结与讨论**
本研究验证了PhenoAge作为老年癌症患者生物学衰老标志物的有效性。PhenoAge比实际年龄更能预测死亡风险，且与功能衰退（CFS、TUG、MoCA）相关。PhenoAgeAccel可反映糖尿病和治疗对衰老的影响，但尚需前瞻性研究明确因果关系。局限性包括样本量小、回顾性设计、缺乏CRP及纵向数据。结论部分翻译：PhenoAgeAccel是一种有前景的生物标志物，可用于识别需要综合老年评估、剂量调整或未来老年保护措施的老年癌症患者。若经未来前瞻性队列验证，该工具可通过整合到电子健康档案系统并触发临床警报来实现自动化，确保以患者为中心的护理。