一种针对补体C5的GalNAc偶联siRNA，在IgA肾病非人灵长类动物模型中具有持续疗效

《Molecular Therapy》：A complement C5-targeted GalNAc-conjugated siRNA with sustained efficacy in a non-human primate model of IgA nephropathy

　　

摘要

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球肾炎，其病理特征为补体过度活化。尽管已有多种针对IgA肾病的治疗方案被研究，但真正可用于临床的有效的补体靶向疗法仍十分匮乏。在本研究中，我们描述了一种针对补体成分5的GalNAc结合型小干扰RNA在IgA肾病治疗中的临床前应用效果。该C5-siRNA在体外表现出皮摩尔级的抑制活性，IC50值为0.013纳摩尔。在食蟹猴模型中，单次皮下注射后，C5的抑制作用可持续80%以上，持续时间达两个月；而抑制作用超过50%的持续时间则可达四个月，这一效果明显优于现有的补体抑制剂。此外，我们还在食蟹猴IgA肾病模型中将该疗法与已获批的IgA肾病治疗药物Nefecon进行了效果对比。虽然两种疗法在关键肾功能指标上的改善程度相近，但C5-siRNA能实现更显著的病理缓解，几乎完全阻止肾小球内的C5沉积以及膜攻击复合物的形成。总体而言，这项研究为将C5-siRNA作为治疗IgA肾病的有效药物提供了充分依据，它既可以单独使用，也可与针对上游致病途径的药物联合使用。

张雪岩|张雪|杨秋雨|康斌|丹默|李春雷|陈艳|甘建华|苏晓叶

中国辽宁省沈阳市沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，邮编110016