综述：定量和临床药理学视角下的下一代疟疾预防：使用疫苗和长效单克隆抗体

《Clinical and Translational Science》：Quantitative and Clinical Pharmacology Perspectives on Next-Generation Malaria Prevention Using Vaccines and Long-Acting Monoclonal Antibodies

　　

疟疾仍然是一个重大的全球健康负担，尤其在流行地区的儿童群体中。近期预防干预措施的进展凸显了疫苗和长效单克隆抗体（mAbs）在降低感染风险方面的互补作用。RTS,S/AS01和R21/Matrix-M等疫苗通过诱导针对环子孢子蛋白（CSP）的多克隆抗体和CD4⁺ T细胞反应来产生主动免疫，提供持久的群体层面保护。相比之下，包括CIS43LS和L9LS在内的mAbs提供即时的被动免疫，其保护作用直接与全身暴露及高于保护阈值的时间相关。转化药代动力学/药效学（PK/PD）建模和生理药代动力学（PBPK）方法是优化这些干预措施的核心。群体PK模型结合控制人类疟疾感染（CHMI）研究，能够实现模型引导的剂量、给药途径和时机选择，以达到有效暴露；而PBPK模型通过整合发育生理学、蛋白质周转和FcRn介导的回收，促进向儿童和特殊人群的外推。临床研究表明疫苗和mAbs均能提供强有力的保护，支持互补性联合策略。前瞻性方法整合疫苗和长效mAbs，以利用疫苗的广泛、持久免疫力和抗体的即时、可预测保护，尤其在季节性高峰或高风险人群中。本综述强调了定量PK/PD和PBPK建模如何提供框架来优化剂量、预测保护持久性并指导跨多样化人群的临床开发。这些策略突显了模型引导的转化药理学在加速开发下一代疟疾预防干预措施中的价值。

1 引言
疟疾仍然是全球重大健康挑战，每年在80个国家导致超过2.82亿病例和约61万死亡，其中非洲区域占全球约95%的病例和死亡，5岁以下儿童占疟疾相关死亡的近四分之三。尽管媒介控制和化学预防取得显著进展，但持续消除疟疾仍困难，凸显了对有效和持久预防干预措施的需求。针对恶性疟原虫的疫苗和长效单克隆抗体（mAbs）已成为有前景的预防工具。首个疟疾疫苗RTS,S/AS01和第二代疫苗R21/Matrix-M分别于2021年和2023年被世界卫生组织推荐广泛使用，两者均靶向环子孢子蛋白（CSP），通过诱导抗体和T细胞介导的免疫预防肝期感染。然而，其保护效力中等、存在人群差异且随时间下降，尤其在疟疾未暴露个体和免疫不成熟的儿童中。这种变异性反映了疫苗诱导保护的机制复杂性，依赖于免疫反应的大小、质量和持久性，以及既往疟疾暴露作为免疫启动的作用。此外，疫苗剂量、免疫反应和临床保护之间的间接关系限制了定义明确暴露-反应（E-R）关系的能力，使持久性定量预测、剂量方案优化和跨异质传播环境的合理部署复杂化。相比之下，mAbs通过直接给予针对保守CSP表位的高亲和力抗体提供被动免疫，提供即时保护，不依赖于宿主免疫状态，且更直接地与全身抗体浓度和药代动力学（PK）相关。这两种生物制剂治疗模式，尽管共享保护患者的共同目标，但涉及不同且复杂的免疫动力学机制，突显了定量药理学在疟疾预防中日益扩大的作用。本小综述利用PK和药效学（PD）原理比较疟疾疫苗和mAbs，并强调定量药理学方法如何支持全球疟疾控制中的循证决策。

2 疟疾感染的生物学和预防医学的分子靶点
感染始于受感染的按蚊在吸血时向人类宿主注射子孢子。子孢子迅速迁移至肝脏，侵入肝细胞并在前红细胞期进行无症状复制，持续约5-9天。随后裂殖子释放入血液，通过感染红细胞启动无性血液期，导致寄生虫复制、临床疾病和形成配子体以实现向蚊子的传播。由于子孢子和肝期涉及相对较低的寄生虫数量且在症状出现前发生，它们是有吸引力的预防靶点。CSP是子孢子表面的主要抗原，是疟疾疫苗和单克隆抗体的主要靶点。相比之下，抗疟药物靶向血液期寄生虫，而传播阻断疫苗阻止寄生虫在蚊媒内的发育。

3 疟疾预防和治疗的药理学策略
在有症状患者中，治疗靶向无性血液期以快速清除寄生虫血症并预防进展为重症疾病。青蒿素联合疗法（ACTs）是无并发症疟疾的一线治疗，而静脉注射青蒿琥酯后口服ACT推荐用于重症疟疾。使用阿托伐醌-氯胍、多西环素和甲氟喹等药物的化学预防用于旅行者和特定高风险人群。然而，这些干预措施在感染发生后给予或需要持续依从性，且仍易受耐药性、不良反应和流行地区重复暴露的影响。相比之下，预防性干预措施在寄生虫生命周期更早阶段（通常在血液期感染和临床疾病发展前）发挥作用。靶向前红细胞期的疫苗和单克隆抗体降低感染建立的可能性，而传播阻断疫苗中断蚊子体内的寄生虫发育。总体而言，这些预防策略补充了化疗药物，对长期疟疾消除努力至关重要。

4 作为下一代抗疟疾治疗药物的免疫生物制剂
疟疾预防策略日益聚焦于靶向恶性疟原虫前红细胞期的干预措施，疫苗和长效mAbs代表两种最先进的生物制剂方法。尽管两者主要靶向CSP，但它们在作用机制、PK/PD特征和定量建模方法上存在差异。

4.1 疫苗——药代动力学、药效学、暴露-反应和免疫原性
RTS,S/AS01和R21/Matrix-M是CSP基疟疾疫苗，通过在肝侵犯前诱导抗CSP抗体和CD4⁺ T细胞反应来预防感染。尽管已证明群体层面获益，但保护是部分性、异质性的且随时间减弱。从PK/PD角度看，疫苗效力由免疫反应的大小和持久性驱动，而非仅由剂量决定，导致接种与保护之间存在复杂且非线性的关系。临床研究也报告了疫苗诱导的抗CSP抗体浓度在个体和剂量方案间的显著变异性，突出了定量方法表征免疫保护相关性并优化接种策略的重要性。与抗体和mAbs不同，疟疾疫苗剂量选择主要不依赖传统基于PK或异速缩放方法。相反，临床前研究用于评估免疫原性、功能性抗体反应、佐剂选择和安全性，从而指导临床剂量选择。对于RTS,S/AS01，抗原剂量基于临床前和早期临床研究中观察到的有利免疫反应和耐受性确定，并在后续临床人群中维持。因此，优化工作集中于接种方案和加强剂时机，而非抗原剂量调整。R21/Matrix-M采用了类似开发策略，临床前测试多种佐剂后确定Matrix-M为最佳配方，后续2b期研究显示出良好效力谱和强免疫反应，包括最年幼儿童（5-17个月）队列。与RTS,S/AS01类似，R21/Matrix-M给药后全身抗原浓度通常低于检测限，但这不阻止强健疫苗诱导免疫反应的产生，其大小和持久性在个体间和传播环境间存在差异。对于疫苗，E-R关系无法使用常规PK指标表征，而是从疫苗诱导的免疫反应推断。这些免疫学读数包括抗原特异性IgA、IgM和IgG滴度，以及功能性抗体特性如亲和力和补体固定能力，共同促进寄生虫中和与清除。R21/Matrix-M诱导广泛体液免疫，包括IgG、IgM和IgA反应、补体固定抗体和识别多种疟疾抗原，而RTS,S/AS01主要引发CSP特异性和乙肝表面抗原特异性抗体，以及CD4⁺ T细胞反应，后者与儿童保护相关。两种疫苗在儿童中均显示可接受的安全性和有临床意义的效力。RTS,S在3期试验中显示约56%的12个月效力，而R21/Matrix-M在2b期和3期研究中显示更高短期效力，在季节性传播地区减少约75%的症状性疟疾，在常年传播地区减少约68%。

4.2 单克隆抗体——药代动力学、药效学、暴露-反应和免疫原性
与疫苗不同，为疟疾预防开发的长效mAbs表现出明确且可量化的PK。静脉注射或皮下注射后，CIS43LS和L9LS等长效mAbs显示出可预测的吸收、分布和消除曲线，与IgG基治疗药物一致。Fc工程策略（包括LS突变）增强Fc受体（FcRn）介导的回收，减少溶酶体降解，将全身半衰期延长至数周或数月，使抗体浓度以剂量依赖性方式逐渐下降。这种可预测的衰减使得能够估计维持保护性血清浓度的持续时间，从而支持暴露-反应建模和合理剂量选择。在CIS43LS临床研究中，PK采样在给药前和给药后长达36周进行，抗体滴度在早期和后期时间点（包括第7天、第4周和第24周）测量。CIS43LS的PK呈线性，皮下注射后第7天达到Cmax，血清浓度在给药后至少24周内可检测。2期分析显示剂量依赖性保护效力，40 mg/kg剂量估计保护88.2%，10 mg/kg剂量保护75%。L9LS在临床研究中表现出剂量比例性PK，估计终末半衰期约56天。这种延长半衰期由Fc工程增强新生儿Fc受体（FcRn）回收赋予，支持持续血清浓度，使L9LS特别适合模型引导的剂量策略优化。此类特征与季节性疟疾化学预防部署模式一致，即单次传播前给药可提供整个高风险期的保护。与CIS43LS相比，L9LS对恶性疟原虫子孢子表现出更强的体外效力，具有更低的ED₅₀和EC₅₀值，反映在较低浓度下增强的中和活性。这种增强效力转化为临床环境中降低剂量水平的保护效力。2期研究评估皮下给药，在儿童中报告保护效力66%至77%，1期研究在成人中报告效力高达88%，支持该单克隆抗体作为可扩展预防干预措施的潜力。因此，有利的PK特征、改善的效力和令人鼓舞的临床效力使L9LS成为有望用于季节性及潜在常年性疟疾预防策略的候选药物。总体而言，这些发现突显了疫苗和单克隆抗体在疟疾预防中的根本差异。疫苗诱导保护依赖于复杂且演变的免疫反应，而mAb介导保护直接与可测量抗体浓度相关。因此，mAbs特别适合群体PK/PD建模，能够定量表征暴露-反应关系、预测保护持续时间并优化剂量选择和部署策略。

5 抗疟疾单克隆抗体开发的模型引导转化PK/PD策略
转化PK/PD框架已成为现代药物开发的重要组成部分，支持从早期人体研究到后期开发阶段的机制理解和临床决策。PK和PD数据在个体和群体水平的整合能够实现稳健的模型引导药物开发（MIDD）策略，包括E-R关系的定量表征、保护阈值概率的估计以及基于蒙特卡洛的临床试验模拟以预测不同患者亚组的结果。在抗疟疾干预措施背景下，实现并维持足够持续时间的治疗浓度对于寄生虫清除和预防突破性感染至关重要，这受剂量、给药频率、给药途径以及相关联合方案的影响。因此，对PK/PD关系的严格理解加速了早期临床开发中的合理设计和方案优化。源自首次人体试验的群体PK（Pop PK）模型可直接指导CHMI试验设计，通过模型引导选择剂量水平、给药途径和攻击接种时机，以确保信息丰富的暴露范围并增强效力终点（如qPCR可检测寄生虫血症时间）的可解释性。CHMI作为单克隆抗体研究的高度受控概念验证平台，允许早期量化暴露-保护关系，随后可更可靠地转化至现场环境。对于mAbs，PK通常使用房室模型描述，捕捉中央室和外周室之间的分布及消除过程。Pop PK模型开发通常分步进行，从简单结构模型开始，如皮下给药的一级吸收和线性消除的一室或二室模型。尽管线性一级消除通常足以描述许多mAbs的处置，但当数据支持时，可纳入非线性过程如靶点介导的药物处置（TMDD），尤其在低浓度或高靶点负荷时。整合PK/PD模型与适当PD结构（如间接反应模型）允许定量表征纵向数据，通过模拟促进剂量或E-R关系探索，并支持后续研究剂量水平的高效选择。此类分析中整合的模型引导试验设计可通过减少样本量需求和增强结果可解释性来提高效率。Pop PK模型可用于表征抗体暴露的变异性并预测血清浓度保持在保护阈值以上的持续时间。这些模型对于评估皮下吸收和生物利用度以及量化体重、年龄和传播强度等临床相关协变量的影响特别有价值。此类模拟为优化剂量水平和给药间隔以维持疟疾风险期内的保护提供了定量框架。模型性能通常通过拟合优度诊断、视觉预测检查和观察与模型预测浓度的比较来评估，以确保充分表征抗体处置和变异性。CIS43LS和L9LS等长效mAbs的全身暴露可能在不同亚群（包括儿童和生理改变个体）中存在差异。机制性PBPK模型通过整合生理参数与药物特异性属性，提供互补框架来机械描述mAbs的处置和消除。这些模型可纳入FcRn结合过程，评估抗体持久性的关键决定因素，并支持跨年龄组的外推。协变量效应如年龄、体重和免疫状态在决定抗疟疾mAb暴露中起重要作用。儿童患者通常表现出更高的分布容积和清除率改变，原因是发育过程中包括FcRn介导回收在内的生理过程变化。因此，单纯基于体重的缩放可能不足以准确预测儿童暴露。免疫状态也可能影响抗体处置，因为疟疾感染和免疫激活可增加内源性IgG产生，可能改变FcRn介导的回收和抗体持久性。Pop PK和非线性混合效应建模方法可用于量化这些变异性来源并识别影响暴露的临床相关协变量。PBPK方法在预测年龄依赖性PK和指导儿科剂量选择方面显示出日益增长的实用性，尤其在临床数据有限时。在疟疾预防背景下，PBPK模型可用于预测在高传播风险期实现和维持保护性抗CSP抗体浓度所需的剂量。通过将预测暴露曲线与保护阈值关联，这些模型还可支持保护持续时间估计和再给药间隔优化，以维持整个疟疾传播季节的预防覆盖。给药途径也可能在儿童和特殊人群中差异影响暴露。对于皮下或肌肉注射，淋巴摄取先于全身利用，淋巴运输的发育差异可改变吸收动力学和峰值暴露。综合考虑，这些考虑突显了PBPK和群体PK/PD建模在表征变异性、预测治疗性暴露和支持基于单克隆抗体的疟疾预防在儿童及其他特殊人群中合理剂量选择的重要性。

6 疫苗和单克隆抗体在疟疾预防中的前瞻性视角
疫苗和长效mAbs代表两种机制不同但潜在互补的抗击疟疾策略。RTS,S/AS01和R21/Matrix-M等前红细胞期疫苗通过刺激针对CSP的多克隆抗体反应和CD4⁺ T细胞活性诱导主动免疫，从而在群体层面降低感染和临床疾病风险。相比之下，CIS43LS和L9LS等长效mAbs通过直接中和恶性疟原虫子孢子提供即时被动免疫，保护作用与全身暴露和高于保护阈值的时间定量相关。虽然疫苗提供可扩展性和持久免疫记忆的潜力，但mAbs提供可预测的、暴露驱动的保护，对婴儿、免疫功能低下个体或旅行者等高风险人群以及在季节性传播高峰期间特别有价值。因此，这些模式可协同部署：疫苗建立广泛群体层面免疫，而长效mAbs填补保护缺口或在需要即时保护时提供快速预防。联合这些方法可能增强整体有效性，尤其在疫苗效力中等、随时间减弱或需要在传播高峰期前快速免疫的地区。从转化药理学角度看，长效mAbs的开发突显了定量PK/PD建模的重要性。Pop PK和PBPK模型允许预测跨多样化人群（包括儿童、孕妇和免疫未暴露个体）的暴露，并指导合理剂量选择、给药途径和相对于传播季节性的给药时机。CHMI试验的E-R数据整合进一步实现了在大规模现场试验前的早期概念验证评估和模型引导的方案优化。基于这些原则，模型引导的疫苗和单克隆抗体开发（MIVD）提供了评估疫苗-mAb联合预防策略的定量框架。MIVD利用暴露-反应原理平衡疫苗免疫原性和反应原性，同时表征mAbs的暴露驱动保护。数学和基于系统的模型可整合疫苗诱导抗体动力学（包括CSP抗体滴度峰值和衰减速率）与mAb药代动力学，以定义保护阈值并预测保护持续时间。在假设的季节性预防场景中，定量系统药理学（QSP）模型可评估疫苗和mAbs的加性效应或协同效应，表征互补给药如何影响高传播期的保护，并预测维持整个传播季节预防覆盖的概率。虚拟试验模拟可进一步支持部署策略、加强剂时机和给药间隔的优化，从而加强MIDD原则在下一代疟疾预防项目开发中的应用。

7 未来方向
展望未来，几个领域有望推进疟疾预防：联合治疗，通过策略性联合使用疫苗和mAbs，利用互补机制实现即时和长期保护，其序贯或同时使用优化可由机制性PK/PD和免疫流行病学模型指导；下一代抗体，通过工程改造延长半衰期、提高效力或靶向多表位，增强保护的持久性和广度，减少频繁给药需求；个性化或人群定制策略，利用PBPK建模和暴露模拟支持儿童、孕妇和免疫功能低下人群的剂量调整，确保充分保护，弥合成人临床数据与特殊人群之间的差距；与流行病学模型整合，将PK/PD知情的保护估计与人群水平传播模型耦合，优化公共卫生部署策略，包括季节性或地理靶向干预；监测和保护相关性，持续努力定义疫苗和mAbs的免疫保护相关性，将增强预测建模并加速监管审批路径。

8 结论
疫苗和长效mAbs的开发展示了疟疾预防中两种不同的PD范式：疫苗效力由复杂、时变的免疫反应驱动，而mAb介导保护直接与可测量的全身暴露相关。这些干预措施并非竞争模式，而是互补的，提供了整合策略以最大化人群覆盖和个体保护的机会。转化PK/PD和PBPK建模将继续在优化剂量、预测多样化人群保护以及指导临床试验和公共卫生策略中发挥核心作用。未来创新，包括下一代抗体和与疫苗的联合治疗，有潜力显著加速迈向疟疾消除的进程。