综述：皮质脊髓功能与肌肉力量的年龄相关差异：系统综述与荟萃分析

《European Journal of Neuroscience》：Age-Related Differences in Corticospinal Function and Muscle Strength: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

神经肌肉表现随年龄增长而下降已有充分文献记载，但导致这些变化的皮质过程仍不明确。本系统综述与荟萃分析比较了年轻人和老年人在经颅磁刺激（TMS）关键指标上的皮质脊髓与皮质内功能，包括皮质脊髓兴奋性、皮质静息期、皮质内易化和皮质内抑制。最大自主力量的年龄相关差异也作为次要结果进行了量化。全面的文献检索从1682条记录中识别出52项合格研究。使用改良的Downs and Black清单评估方法学质量，并采用GRADE方法评估证据确定性。应用随机效应模型计算标准化均数差（SMD）及其95%置信区间（CI）。与年轻人相比，老年人产生更低的最大等长自主力量（SMD?=??0.76），并表现出降低的静息运动诱发电位振幅（SMD?=??0.55）和皮质内易化（SMD?=??0.27）。这些年龄相关差异在主动收缩期间未观察到。老年人的皮质静息期持续时间更长（SMD?=?0.39）。短间隔或长间隔皮质内抑制未发现年龄相关差异。这些发现表明，衰老与静息皮质脊髓和皮质内兴奋性降低、皮质静息期延长以及最大自主力量下降相关。由于神经和力量结果独立分析，无法建立因果关系，但平行模式指向中枢神经改变作为未来干预旨在减轻年龄相关神经肌肉衰退的合理靶点。

1 引言
衰老伴随肌肉力量（dynapenia）的持续下降，这由神经肌肉系统的广泛变化驱动。肌力减退是衰老过程的核心特征，也是老年人虚弱、残疾和死亡率的强预测因子。尽管力量损失常归因于肌少症（sarcopenia），但当代证据表明肌肉萎缩仅占缺陷的一部分。纵向研究显示力量下降速度快于肌肉尺寸，表明维持甚至增加肌肉量不一定能保留老年人的力量产生能力。肌力减退的机制源于神经和肌肉因素的综合作用，其中神经适应扮演特别重要的角色。衰老涉及皮质和脊髓通路的结构和功能变化，这些变化抑制最大自主力量并减慢力量发展速率。在皮质层面，与年龄相关的兴奋性、感觉运动整合和可塑性降低可能削弱运动输出的精确性和效率，以及协调和反应时间。在脊髓层面，进行性轴突脱髓鞘、萎缩和运动神经元退化导致内在兴奋性降低和α-运动神经元发放率下降，损害运动单位募集和发放，从而减少运动输出。为无创研究这些神经机制，经颅磁刺激（TMS）已成为评估皮质和皮质脊髓功能的关键方法。在初级运动皮质（M1）上施加超阈值TMS脉冲可在目标肌肉中诱发运动诱发电位（MEP），反映皮质神经元、皮质脊髓投射和脊髓运动神经元的综合兴奋性。当TMS在低水平自主收缩期间施加时，MEP之后出现皮质静息期（CSP），即表面肌电活动短暂抑制，主要反映减少脊髓运动神经元下行驱动的皮质抑制。然而，关于皮质脊髓兴奋性和抑制的年龄相关变化，研究报告了不一致的结果。一些研究显示老年人MEP减少和CSP延长，而其他报告无差异甚至CSP缩短。这些不一致延伸到配对脉冲TMS指标，如短间隔皮质内抑制（SICI）、长间隔皮质内抑制（LICI）和皮质内易化（ICF），分别由GABA_A、GABA_B和谷氨酸能受体介导。先前荟萃分析表明SICI和ICF无显著年龄差异。鉴于这些不一致，需要一项综合皮质内、皮质脊髓和外周力量测量的综合合成来阐明年龄相关力量损失的神经机制。因此，本系统综述与荟萃分析旨在综合年轻人和老年人之间皮质和皮质脊髓功能（包括皮质脊髓兴奋性、皮质内抑制和易化）的现有证据，并量化最大自主力量的年龄差异。

2 方法
2.1 搜索策略
本系统综述遵循PRISMA-P检查清单指南，并于2025年5月13日在PROSPERO前瞻性注册（CRD420251051548）。在七个数据库（Medline、Embase、Scopus、PsycINFO、Ovid Emcare、Central和Web of Science）中从建库至2025年5月进行全面文献检索，并手动检索所有纳入研究和相关综述的参考文献列表。搜索策略结合了目标人群（健康老龄化、老年人）、神经测量（皮质脊髓兴奋性、运动诱发电位、神经抑制、皮质内抑制、SICI、LICI、皮质内易化、皮质静息期）和神经生理技术（经颅磁刺激、TMS）的关键词。

2.2 研究筛选
所有搜索结果导入Endnote，再导出至Covidence进行筛选和管理。两名评审员独立根据预定标准筛选标题和摘要，随后对潜在相关研究进行全文评估。分歧通过第三名评审员解决。

2.3 纳入标准
使用PICOS框架（人群、干预、比较、结局、研究设计）定义标准。人群包括健康成人（18岁以上），比较年轻组（平均年龄18–40岁）和老年组（60–90岁）。排除有神经或神经肌肉疾病的个体。干预为TMS应用于上肢和/或下肢肌肉，包括单脉冲和配对脉冲。比较为年轻与老年组直接对比。结局必须报告至少一项TMS衍生指标（MEP、CSP、SICI、LICI、ICF），同时提取最大自主收缩（MVC）数据。研究设计包括观察性和横断面研究，以及干预研究的基线数据。仅纳入同行评审的英文出版物。

2.4 数据提取
两名评审员独立提取数据，包括研究特征、参与者人口统计学、目标肌肉和激活状态。提取的结局指标包括MVC、MEP振幅、CSP持续时间、SICI、LICI和ICF。对于MEP，提取峰值至峰值振幅；CSP定义为TMS伪迹至肌电活动恢复或MEP波形至恢复等不同定义，但均视为同一生理现象。SICI、LICI和ICF提取为条件与无条件MEP振幅之比。预设刺激间隔（ISI）范围：SICI为2–3 ms，ICF为10–15 ms，LICI为100–150 ms。提取均数、标准差和样本量。

2.5 质量与偏倚风险评估
使用改良版Downs and Black清单评估方法学质量，涵盖报告质量、外部效度、内部效度和统计功效。保留17个适用条目，评分>70%为高质量，≤70%为低质量。

2.6 统计分析
使用Review Manager 5.4.1进行荟萃分析。采用DerSimonian-Laird随机效应模型计算标准化均数差（SMD）及95%置信区间（CI）。效应量0.2–0.49为小，0.5–0.79为中等，≥0.8为大。异质性用I²评估（25%–49%低，50%–75%中，>75%高）。进行敏感性分析和亚组分析（激活状态、肌肉区域）。评估发表偏倚。

2.7 证据确定性（GRADE）
使用GRADE方法评估每个结局的证据确定性。由于所有结局来自观察性研究，初始评级为低，然后根据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚进行降级。

3 结果
3.1 研究选择
通过数据库搜索识别1682篇文章，从参考文献列表额外识别9篇，去重后剩余962篇。经标题和摘要筛选，175篇进行全文审查，最终52篇纳入。纳入研究特征见表1。

3.2 研究质量与偏倚风险
52项研究中，34项为高质量（>70%），18项为低质量（≤70%），平均方法学得分13.2?±?1.4，表明总体中等至高质量。

3.3 肌肉力量的年龄差异
16项研究报告了MVC数据，包括老年组（n=352）和年轻组（n=301）。荟萃分析显示老年人力量显著降低（SMD?=??0.76；95% CI ?1.19, ?0.33；p=0.0005），异质性高（I²=84%）。亚组分析显示下肢力量降低更明显（SMD?=??1.55）但仅基于4项研究。敏感性分析排除两项影响大的研究后，效应量降低但仍显著（SMD?=??0.47），异质性降至中等。

3.4 皮质脊髓兴奋性的年龄差异
37项研究报告了MEP振幅。静息状态下，老年人MEP振幅显著降低（SMD?=??0.55；95% CI ?0.85, ?0.26；p=0.0002），异质性高（I²=78%）。上肢肌肉也显示降低，下肢肌肉无显著差异（仅2项研究）。主动收缩时，MEP振幅无显著年龄差异（SMD?=??0.12；p=0.55）。敏感性分析排除三项干预研究后，结果仍显著。

3.5 皮质静息期（CSP）的年龄差异
17项研究报告了CSP持续时间。老年人CSP显著延长（SMD?=?0.39；95% CI 0.13, 0.65；p=0.004），异质性中等（I²=56%）。亚组分析显示下肢肌肉CSP延长更明显（SMD?=?0.80），上肢肌肉无显著差异。

3.6 短间隔皮质内抑制（SICI）的年龄差异
28项研究报告了SICI。静息和主动收缩时，SICI均无显著年龄差异（静息：SMD?=?0.11；p=0.14；主动：SMD?=??0.11；p=0.64）。敏感性分析支持零结果的稳健性。

3.7 长间隔皮质内抑制（LICI）的年龄差异
8项研究报告了LICI。静息和主动收缩时，LICI均无显著年龄差异（静息：SMD?=?0.36；p=0.33；主动：SMD?=??0.07；p=0.9），但异质性高（I²分别为87%和86%）。

3.8 皮质内易化（ICF）的年龄差异
9项研究报告了ICF。静息状态下，老年人ICF显著降低（SMD?=??0.27；95% CI ?0.52, ?0.01；p=0.04），异质性低（I²=4%）。主动收缩时无显著差异（SMD?=??0.04；p=0.41）。

3.9 GRADE证据质量评估
所有结局的初始证据确定性为低，经降级后多数为极低。偏倚风险不严重，间接性不担心，但不一致性和不精确性严重。ICF例外（异质性低）。发表偏倚不严重。

4 讨论
本系统综述与荟萃分析检查了年龄对皮质脊髓兴奋性、皮质内抑制和易化的影响，并量化了力量差异。主要发现：老年人力量降低、静息MEP振幅降低、ICF降低、CSP延长，而SICI和LICI无差异。这些发现表明衰老伴随皮质脊髓兴奋性降低、皮质抑制增加和易化减少，可能限制运动神经元输出并贡献于力量下降，但需谨慎解释。
4.1 老年人最大肌肉力量降低
老年人力量降低（SMD?=??0.76），下肢更明显，但仅基于4项研究。此下降可能反映肌少症和神经退化（包括皮质和皮质脊髓兴奋性降低、ICF减少、皮质抑制增加和运动神经元发放率降低）的综合效应。结构上，运动皮质和脊髓通路退化；神经化学上，谷氨酸能和GABA能系统改变。这些变化可能削弱下行驱动并限制力量产生。
4.2 老年人静息皮质脊髓兴奋性降低
静息MEP振幅在老年人中降低（SMD?=??0.55），表明皮质脊髓输出减少。这可能是由于皮质萎缩、神经化学变化（如谷氨酸减少、GABA抑制增强）和脊髓运动单位丢失。主动收缩时无差异，提示任务依赖性保留，可能通过下行驱动增强、内在运动神经元特性或传入反馈部分补偿。
4.3 老年人CSP延长而LICI不变
CSP延长（SMD?=?0.39），下肢更明显，而LICI无变化。CSP和LICI均部分由GABA_B介导，但可能反映不同的抑制机制：CSP涉及快速回路抑制，LICI涉及慢突触抑制。衰老可能选择性影响回路抑制。CSP延长可能限制皮质脊髓输出，与力量下降相关。LICI的保留可能反映GABA_B介导抑制的相对稳定性，但高异质性需谨慎。
4.4 老年人SICI不变
SICI无年龄差异，表明GABA_A介导的皮质内抑制可能相对保留。这可能与衰老皮质中谷氨酸脱羧酶65（GAD65）表达稳定有关。但文献不一致，可能源于方法学差异（如线圈方向、刺激强度）。
4.5 老年人ICF降低
静息ICF降低（SMD?=??0.27），反映谷氨酸能兴奋性降低，可能由NMDA受体功能下降和谷氨酸摄取减少导致。这与先前荟萃分析不同，可能因年龄范围更严格。主动收缩时无差异，提示易化机制在任务中补偿。
4.6 优势与局限
优势包括全面搜索、严格筛选和GRADE评估。局限包括高异质性、未进行元回归、肌肉类型差异（远端 vs. 近端）、部分结局研究数量少、仅关注TMS指标、体力活动状态未系统控制，以及纳入干预研究基线数据可能引入额外异质性。

5 结论
老年人表现出较低的最大自主力量、降低的静息MEP和ICF、延长的CSP，而SICI和LICI大致保留。这些变化为老年人肌肉力量下降提供了神经基础，并指出中枢神经改变作为干预靶点。但证据确定性低，需谨慎解释。未来研究需更大样本、标准化TMS方案和精细运动单位记录方法。