《Psychiatry Research Communications》：Beyond seeing only illness in abnormality: Clinical challenges and methodological promises on the road towards precision psychiatry
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精神障碍高度普遍，并对个体幸福感、日常功能和社会造成沉重负担；然而，早期诊断、风险识别、亚型划分和有效治疗仍然是主要的临床挑战。精准精神病学应运而生，旨在缓解这些挑战，并力求在正确的时间将正确的治疗给予正确的患者。然而，精准精神病学向实践的转化仍然有限。在此，
精神障碍高度普遍，并对个体幸福感、日常功能和社会造成沉重负担；然而，早期诊断、风险识别、亚型划分和有效治疗仍然是主要的临床挑战。精准精神病学应运而生，旨在缓解这些挑战，并力求在正确的时间将正确的治疗给予正确的患者。然而，精准精神病学向实践的转化仍然有限。在此，研究人员提出，迈向精准精神病学的进展取决于解决四个相互依赖且跨学科的挑战：从（i）诊断类别转向跨诊断机制，（ii）同质群体转向个体异质性，（iii）仅依赖行为症状转向补充生物标志物（biological markers），以及（iv）横断面转向纵向研究焦点。重要的是，这些挑战并非相互独立，而是可以组织为一个由相互依赖成分组成的级联框架（cascading framework），共同定义更个性化心理健康照护的需求。针对该级联的每一层级，研究人员回顾了方法学前景，并基于概念框架批判性评估其优势与局限。在此过程中，研究人员通过识别关键方法学空白，阐述了为何其临床影响仍然有限，这些空白必须被解决以满足级联最高层级的要求，并实现完全个性化的照护。最后，研究人员将所有见解综合为一项具体的前进提议，该提议呼吁从以诊断为中心的观点转向以健康为中心的观点，聚焦于个体心理健康轨迹。最终，在级联最高层级实施此类个体化、以健康为中心的方法，可能使诊断和治疗在全球范围内更具可及性，从而改善不同人群和临床环境中个体的幸福感。
**1. 引言**
文章以一位名叫约翰的患者为例，描述了其经历持续情绪低落、失眠、焦虑等症状，在临床评估后被诊断为重度抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）和广泛性焦虑障碍（Generalized Anxiety Disorder, GAD）。然而，其治疗过程为反复试错，最终才找到有效方案。这一案例反映了当前精神障碍诊疗系统存在的系统性问题：尽管精神障碍患病率高、负担重，但既有的风险因素预测价值低，治疗效应量小，诊断常延迟，亚型划分不稳定。文章指出现行临床实践依赖《精神障碍诊断与统计手册（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5）和《国际疾病分类（第11版）》（International Classification of Diseases, ICD-11）等分类系统，对连续性精神病理强加离散边界，从而引发重新评估现有框架的需求。精准精神病学（precision psychiatry）旨在将精准医学原则引入精神卫生照护，核心目标是“在正确的时间将正确的治疗给予正确的患者”。然而，该框架的临床转化仍有限。本综述旨在整合分散的文献观点，提出四个相互依赖的挑战，并构建级联结构，以推动精准精神病学实践。
**2. 临床挑战与方法学前景**
综述提出通往精准精神病学受四个关键挑战制约：跨诊断性、临床人群异质性、未知生物机制和纵向发展。这些挑战并非独立，而是构成一个相互依赖的级联结构，每一层级构建于前一层级之上。
**2.1 从诊断类别到跨诊断机制**
共病是精神障碍的核心特征，但现行分类系统将孤立诊断作为主要分析单元，无法解释跨诊断的共发症状。DSM-5和ICD-11将患者划分为离散类别，但临床上患者很少仅患有一种障碍，且一种障碍的存在会增加后续发生其他障碍的风险，提示多种障碍可能源于共享的潜在机制。跨诊断方法聚焦于跨越多种障碍的机制和维度，自然解释共病。例如，社交互动能力损害与大多数精神障碍相关，而非特定诊断的症状。维度方法将精神病理学视为从非病理性到临床的连续体，低阶症状由跨传统障碍的高阶维度组织，支撑了统一治疗方案、精神病理学等级分类法（Hierarchical Taxonomy of Psychopathology, HiTOP）及精神病理学p因子（p-factor）等框架。尽管此类方法具有临床价值，但仍存在局限：高层维度解释困难，潜在变量模型假设可能不适用于精神病理学数据，模型拟合良好常被误认为效度证据，以及泛化因子复制性差等。
**2.2 从同质群体到个体异质性**
诊断内部存在显著异质性，症状表达和潜在生物机制均可能有很大差异，提示机制与临床表达之间存在多对多映射。这种异质性不仅存在于临床群体，也存在于一般人群。现行分类框架隐含同质性假设，导致具有相同诊断但不同症状特征和生物机制的患者接受相似治疗。例如，一项针对接受认知行为疗法的抑郁患者的研究，通过潜在转移分析识别出五种与治疗参与和反应相关的亚型。维度方法如规范建模（Normative Modeling, NM）可量化个体相对于典型发育轨迹的偏差，但其临床可解释性仍有限，且依赖参考队列的代表性。分类方法如聚类（clustering）和有限混合模型（Finite Mixture Models, FMM）可对异质人群进行分层，但这些方法即使在连续数据结构下也会产生聚类，结果常不稳定且跨研究难以复制。
**2.3 从行为症状到互补的生物标志物**
当前临床框架主要关注可观察的行为症状，而忽视了潜在的（神经）生物学机制。生物信息可揭示症状描述无法提供的跨诊断和异质性模式。例如，研究发现相同诊断的患者在灰质体积偏差上存在异质性，但这些偏差常汇聚到共同网络；神经生物学标志物通常涉及多种障碍而非单一疾病。应结合多层级生物过程进行研究和测量。神经生物学建模方法包括动态功能连接（Dynamic Functional Connectivity, dFC）分析，用于捕捉会话内脑连接变化；动态因果建模（Dynamic Causal Modeling, DCM）是一种贝叶斯方法，用于推断有效连接。神经生物学映射和预测方法则使用典型相关分析（Canonical Correlation Analysis, CCA）将神经影像测量与临床表现变异相关联，或使用支持向量机、高斯过程等预测模型预测疾病存在、进展或结局。然而，这些方法受限于强模型假设、计算复杂性、模型解释性差及在异质临床群体中的泛化不足。
**2.4 从横断面到纵向研究焦点**
精神障碍随时间演变，而现有模型多采用横断面设计，无法捕捉时间发展。纵向信息对于早期诊断、风险识别和治疗时机至关重要。例如，社交互动能力可通过数字表型等方法在自然环境中进行纵向追踪。动态方法方面，速度模型（velocity models）和成长线（thrive lines）作为规范建模的扩展，可追踪个体随时间的变化；精确预测先验（Precision Predictive Priors, P3）框架利用智能手机设计，在四个领域对预测误差进行纵向建模。此外，时间序列分析（Time Series Analysis, TSA）、重复测量方差分析（Repeated Measures ANOVA）、广义估计方程（Generalized Estimating Equations, GEE）、广义线性混合模型（Generalized Linear Mixed Models, GLMM）以及潜在增长或轨迹建模等统计方法可作为扩展起点。然而，纵向数据集仍然稀缺，相关实证研究有限。
**3. 讨论**
**3.1 挑战与方法学前景的级联**
四个挑战构成级联结构，每一层级依赖于前一层级：跨诊断方法（第一层级）识别跨障碍的偏差模式；异质性建模（第二层级）捕获个体水平或亚组结构；生物机制整合（第三层级）将生物测量与临床特征关联；纵向模型（第四层级）使用重复测量建模时间动态。这一级联强调方法之间的依赖关系，而非独立维度。尽管各层级已有多种方法，但尚无法完全满足第四层级要求。跨方法存在共同局限：假设难以满足现实临床条件、跨数据集可重复性差、样本量小且同质性强，以及方法输出与临床决策之间存在鸿沟。中心障碍在于数据可用性和质量：采样偏差、多站点神经影像变异、高维低样本量、临床标签噪声，以及纵向多模态数据稀缺。解决这些问题需要大规模、标准化、开放的数据采集举措，如ENIGMA联盟和OpenNeuro平台，以及数据协调技术和联邦学习。
**3.2 通往实践中的精准精神病学之路**
将精度精神病学框架映射到临床工作流，可采用多模态评估，将数据投射到跨诊断维度，估计个体偏差谱，关联潜在生物机制，并纵向监测。这要求概念转变：从“患者患有何种障碍？”转向“患者是否偏离健康轨迹，且该偏差是否具有临床意义？”。文章借鉴现代医学中标准化健康评分（如身体质量指数、血压）的理念，提出心理健康可量化类似指标。例如，一个估计健康大脑功能概率的指数，可汇总多变量偏差模式，为每个个体提供偏离常态的程度。该指数应是跨诊断的、能捕捉异质性、包含生物信息并支持纵向追踪。其目的不是替代临床评估或诊断，而是辅助评估大脑健康、支持主动监测。实现此类指数需研究如何在不陷入还原主义、算法偏差和虚假病理化的情况下组合多变量模式，并需临床验证。最终，这种以健康为中心的方法可能提高精神卫生照护的全球可及性。
**4. 结论**
精准精神病学旨在实现“正确的治疗、正确的患者、正确的时间”。为在实践实现这一目标，需优先解决四个挑战：跨诊断方法、异质性考量、生物标志物纳入和纵向焦点。这些挑战构成级联式必要环节。尽管在跨诊断性和异质性方面已取得进展，但在纳入完整诊断范围和开发纵向神经生物学模型方面仍存在重大空白。实现级联最高层级需要从以诊断为中心转向以健康为中心的观点。这种个体化、健康导向的方法可能促进更公平、更普遍可及的精神卫生照护。
