《The Plant Journal》：Biology-informed neural networks learn nonlinear representations from omics data to improve genomic prediction and biological discovery
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传统的基因型-表型模型严重依赖直接映射，其精度有限，迫使育种家开展大规模、昂贵的田间试验以维持或略微提高遗传增益。纳入中间分子表型的模型可获得更高的预测拟合度，但由于此类数据在部署或设计时不可获取，仍不实用。生物学信息神经网络（BINNs）通过在训练时编码通路
传统的基因型-表型模型严重依赖直接映射，其精度有限，迫使育种家开展大规模、昂贵的田间试验以维持或略微提高遗传增益。纳入中间分子表型的模型可获得更高的预测拟合度，但由于此类数据在部署或设计时不可获取，仍不实用。生物学信息神经网络（BINNs）通过在训练时编码通路级归纳偏置并利用多组学数据，而在推理时仅使用基因型数据，克服了这一局限。研究人员在此将BINNs扩展至作物的基因组预测与选择，整合了数千个单核苷酸多态性（SNPs）、多组学测量结果和先验生物学知识。通过直接嵌入组学衍生的先验，BINN在低数据（n < p）情境下优于常规模型，并能进行灵敏度分析，揭示具有生物学意义的性状。应用于玉米基因表达和多环境田间试验数据时，BINN在稀疏数据条件下提高了大多数亚群内部及之间的秩相关准确性，并非线性地识别出全基因组关联研究（GWAS）/转录组关联分析（TWAS）可能无法发现的基因。在具有完整领域知识的合成代谢组学基准中，BINN相对于常规神经网络大幅降低了预测误差，并正确识别了最重要的非线性通路。重要的是，两个实例均表明，高灵敏度的BINN潜变量与其所代表的实验测量值相关，尽管模型并未在这些测量值上训练。这表明BINN从基因型到表型学习了生物学相关的表征（非线性或线性）。总之，BINNs建立了一个改进基因组预测准确性和生物学发现的框架，可指导基因组选择、候选基因选择、通路富集和基因编辑优先级排序。
传统基因型到表型（G2P）预测依赖直接映射，精度有限，迫使育种家依赖大规模田间试验获取遗传增益。整合中间分子表型（如转录组、代谢组）的模型可提升预测效果，但此类数据在实际育种部署时难以获取。现有深度学习方法因过参数化和缺乏生物学结构，未能稳定超越线性混合模型。为此，研究人员提出生物学信息神经网络（BINNs）框架，将通路级生物学先验嵌入网络架构，在训练阶段利用多组学数据，在推理阶段仅需基因型数据，从而兼顾预测精度与可部署性。该研究发表于《The Plant Journal》。
研究人员在玉米和合成代谢组学两个案例中验证了BINN。玉米案例使用Torres-Rodríguez等（2024）公开的TWAS数据集，包含693个品系的基因型、RNA-seq表达谱和四个开花时间表型（吐丝期、散粉期，在内布拉斯加州和密歇根州测定）。合成案例基于Bertheloot等（2020）和Powell等（2022）的ODE模型生成枝芽萌发模拟数据。主要技术方法包括：采用Elastic Net回归进行基因预筛选，通过eQTL定位构建SNP-基因掩码；设计包含通路子网络、残差网络和最终整合器的BINN架构；使用标准均方误差（MSE）或基于Pearson相关的软约束损失训练；通过潜变量扰动进行灵敏度分析以评估生物学实体重要性。
**基因表达引导的BINN在玉米田间试验的大多数群体内和群体间提高了Spearman秩相关**：在五个独立20%/80%训练/测试分割中，BINN在全部693个品系及七个杂种优势亚群中的大多数均获得高于GBLUP基线的Spearman相关，且群体内改进更为显著，验证了BINN捕捉群体特异性遗传变异的能力。
**BINN利用领域知识精确定位关键基因并构建SNP-基因连接，在缩小网络规模的同时保持非线性建模能力**：通过调节Elastic Net的L1比率，保留约1000个基因/性状可在模型紧凑性与预测精度间取得最佳平衡，并恢复已知主效调控基因。
**BINN利用共享表达-性状机制改善泛化，但刚性先验可能限制遗传远缘群体的灵活性**：留一群体实验显示，当主流杂种优势群（SS、NSS、IDT）被剔除时BINN仍保持稳健；但当甜玉米、热带等远缘群体被剔除时，BINN过度拟合主流群体模式，零样本泛化受限。
**灵敏度分析揭示TWAS/GWAS可能无法捕获的非线性遗传贡献因子**：通过扰动每个基因通路潜变量并聚合表型变化，BINN不仅恢复了已知TWAS显著基因（zcn8、zap1、zmm15、zcn14），还识别出可能参与上位性互作的新候选基因，表明端到端非线性训练能发现边际关联方法遗漏的效应。
**BINN在稀疏数据情境下改进预测**：在合成代谢组学基准中，当训练样本数（n）小于输入维数（p）时，BINN的MSE显著低于岭回归和全连接网络；当数据充足时，其性能逼近全连接网络，说明通路引导的稀疏性改善了偏差-方差权衡。
**生物学信息损失函数应用于中间变量，在稀疏中间标签下提高预测能力和通路动态恢复**：引入软约束损失（Pearson相关）后，即使仅10%的样本具有中间代谢物标签，BINN在小样本区仍获得最低测试MSE；但低于该阈值则与无监督BINN趋同，表明存在指导潜变量的最小标签阈值。
**BINN架构提供潜变量机制用于生物学发现，揭示上游通路在决定芽萌发中的关键重要性**：在无中间监督的MSE训练下，BINN潜变量与真实代谢物（生长素|r|=0.88、细胞分裂素|r|=0.87、蔗糖|r|=0.93）高度相关，但独脚金内酯较弱（|r|=0.15）。后验灵敏度排名与数据生成过程的方差分解一致，确认蔗糖和细胞分裂素是最有影响力的中间性状，表明BINN能恢复真实的通路结构。
讨论指出，BINN通过将组学信息转化为架构稀疏性和可选软约束损失，在推理时仅需基因型，兼容现有GS流程。其采用全连接子网络而非刚性一对一映射，保留了通路内和通路间的非线性互作。潜变量与实验测量值的相关性提示模型学习到生物学相关表征；灵敏度分析可补充GWAS/TWAS的边际关联发现。但BINN对远缘群体适应性有限，且增益高度依赖先验知识质量；软约束损失的效果因数据情境而异。未来需在更广泛物种和性状上系统评估，并可整合环境协变量、多组学层及序列到功能模型以增强先验。
**翻译研究结论部分**：重要的是，两个实例均表明，高灵敏度的BINN潜变量与其所代表的实验测量值相关，尽管模型并未在这些测量值上训练。这表明BINN从基因型到表型学习了生物学相关的表征（非线性或线性）。总之，BINNs建立了一个改进基因组预测准确性和生物学发现的框架，可指导基因组选择、候选基因选择、通路富集和基因编辑优先级排序。
